視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并癥與臨床特征的關(guān)系

孔麗娜，韓永良，羅琦，曾春，王靜杰，李詠梅

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視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并癥與臨床特征的關(guān)系

孔麗娜，韓永良，羅琦，曾春，王靜杰，李詠梅*

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016；

探討視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并癥與臨床特征的關(guān)系?；仡櫺苑治?012年10月—2017年8月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的63例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者的臨床資料，分析其臨床特征與合并癥的關(guān)系。①52例NMOSD患者患有合并癥，以高脂血癥、2型糖尿病、感染等常見，其中≥3種20例、2種12例、1種20例，無合并癥11例。②≥3種合并癥組與1種合并癥組相比，僅首發(fā)年齡增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），首發(fā)到確診間隔、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。③≥3種合并癥組與其余組比較，首發(fā)年齡增加，首發(fā)到確診間隔及病程縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。NMOSD患者合并癥種類多樣，并可能同時(shí)合并多種合并癥，且首發(fā)年齡越大，其合并癥數(shù)量越多，首發(fā)到確診及病程越短。因此提高對(duì)NMOSD合并癥的認(rèn)識(shí)，避免將合并癥與NMOSD的癥狀混淆而延誤診斷，有利于NMOSD患者的早期診斷和及時(shí)治療。

視神經(jīng)脊髓炎；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；磁共振成像；診斷，鑒別

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一組主要由體液免疫參與、抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜[1]。既往認(rèn)為，NMOSD為一組與視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）具有相似發(fā)病機(jī)制及臨床特征，伴或不伴Aquaporin 4（AQP4）抗體陽性，且不滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的脫髓鞘疾病。2015年國際NMO診斷小組將NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，并分為AQP4抗體陽性、AQP4抗體陰性或未知狀態(tài)下的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。NMOSD患者可合并自身免疫疾病、肺結(jié)核及認(rèn)知與精神障礙疾病等[2-4]。盡管2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)將NMOSD的診斷率提高了76%[5]；但合并癥的存在仍然可能會(huì)掩蓋NMOSD的早期臨床表現(xiàn)，從而延誤患者診斷而加重病情。目前有關(guān)NMOSD及其合并癥的研究多以病例報(bào)道為主，而關(guān)于合并癥對(duì)NMOSD的影響尚未明確。本文擬回顧性分析NMOSD多種合并癥與臨床特征的關(guān)系，以提高對(duì)NMOSD及其合并癥的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年10月—2017年8月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的63例NMOSD患者的臨床資料，所有患者均符合2015年制訂的NMOSD國際標(biāo)準(zhǔn)[6]。63例患者中，男7例，女56例；合并癥≥3種20例，2種12例，1種20例，無合并癥11例。

1.2 觀察指標(biāo)及分組 分別統(tǒng)計(jì)63例NMOSD患者的臨床及輔助檢查資料，包括首發(fā)年齡、性別、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、合并癥種類及數(shù)量等；并根據(jù)合并癥的數(shù)量將63例NMOSD患者分為4組：無合并癥組、1種合并癥組、2種合并癥組及≥3種合并癥組[7-8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，結(jié)果不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位間距）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示。組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

腦部、脊髓MRI檢查結(jié)果及病灶分布顯示，65.1%的患者顱內(nèi)存在病灶，90.5%的患者脊髓病灶為長(zhǎng)節(jié)段，41.3%的患者病灶有強(qiáng)化，見表1及圖1、2。實(shí)驗(yàn)室及視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）檢查結(jié)果提示，82.5%的患者AQP4抗體陽性，17.5%自身抗體陽性；VEP檢查中，33.4%的患者單側(cè)視神經(jīng)電反應(yīng)差，見表2。合并癥分類和數(shù)量結(jié)果顯示，4.8%的患者合并自身免疫相關(guān)疾病，25.4%的患者合并高脂血癥或感染，11.1%合并2型糖尿病，3.2%合并精神相關(guān)疾病，見表3。≥3種合并癥組與1種合并癥組患者首發(fā)年齡有一定差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；而首發(fā)到確診間隔、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。≥3種合并癥組與其余組比較，首發(fā)年齡增加，首發(fā)到確診間隔及病程縮短差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表4。

表1 63例NMOSD患者M(jìn)RI檢查結(jié)果

圖1 女，31歲，NMOSD。脊髓MRI示頸髓T1WI呈等低信號(hào)（箭，A），T2WI呈高信號(hào)（箭，B），壓脂序列高信號(hào)病灶（箭，C），位于脊髓中央灰質(zhì)（箭，D）；頭顱MRI示病灶位于第三腦室旁（箭，E~H）

圖2 男，25歲，NMOSD。脊髓MRI示頸胸髓增粗，病灶呈長(zhǎng)節(jié)段，T1WI呈等低信號(hào)（箭，A），T2WI呈高信號(hào)（箭，B），壓脂序列呈高信號(hào)（箭，C），橫斷位呈“H”形高信號(hào)（箭，D）

表2 63例NMOSD患者實(shí)驗(yàn)室及VEP檢查結(jié)果

注：MOG：髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；OCB：寡克隆區(qū)帶；VEP：視覺誘發(fā)電位

表3 63 例NMOSD 患者合并癥的分類及數(shù)量

表4 63例NMOSD患者合并癥數(shù)量與NMOSD臨床特征的關(guān)系[M（P25，P75）]

3 討論

合并癥指一種疾病在發(fā)展過程中出現(xiàn)另一種或多種疾病，不同于并發(fā)癥，其并無明確的因果關(guān)系。既往研究報(bào)道NMOSD可合并重癥肌無力、干燥綜合征等自身免疫性疾病，以及認(rèn)知與精神疾病、不寧腿綜合征等[3,9]。目前關(guān)于合并癥對(duì)NMOSD的影響尚未明確，故本研究回顧性分析NMOSD患者合并癥與臨床特征的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，82.5%的患者合并其他疾病，其中自身免疫性疾病及高脂血癥、2型糖尿病、感染等最常見，且首發(fā)年齡越大，合并癥越多，首發(fā)到確診間隔時(shí)間及病程越短，推測(cè)可能由于患者將合并癥與NMOSD癥狀混淆而誤認(rèn)為尚未發(fā)病，從而使確診間隔時(shí)間和病程縮短；或者隨著患者年齡增大，其本身可能合并更多疾病。

3.1 NMOSD與自身免疫性疾病 NMOSD和多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）均可合并多種自身免疫性疾病，MS是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘疾病，臨床多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解型[10]。王玉鴿等[11]對(duì)NMO和MS患者伴其他自身免疫性疾病分析顯示，NMO合并其他免疫異常比例明顯高于MS，但其擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分、發(fā)病年齡與未合并其他自身免疫性疾病的NMO患者相近。此外，NMOSD患者較MS自身抗體陽性比例更高，且NMOSD伴自身免疫疾病者多種血清自身抗體陽性、甲狀腺相關(guān)指數(shù)明顯升高，可能是共存的自身免疫紊亂所致[12]。本研究中17.5%的患者自身抗體陽性，僅4.8%合并自身免疫性疾病，均低于文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[13]，可能與部分患者未完善相關(guān)抗體檢查及本組病例數(shù)較少有關(guān)，提示NMOSD患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行自身抗體檢查，以明確是否合并自身免疫性疾病，從而更好地評(píng)估NMOSD疾病進(jìn)展，并調(diào)整治療及護(hù)理方案。

此外，既往研究報(bào)道存在延髓病灶的NMOSD患者合并甲狀腺疾病的幾率更大；同時(shí)，甲狀腺抗體陽性患者多表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎，但機(jī)制尚不明確[14]。本研究中僅2例合并甲狀腺疾病均未累及延髓，僅1例累及≥3個(gè)脊髓節(jié)段，不能準(zhǔn)確分析NMOSD脊髓節(jié)段與甲狀腺疾病之間的關(guān)系；而當(dāng)NMOSD患者合并甲狀腺疾病時(shí)，甲狀腺抗過氧化物酶抗體陽性和腦脊液檢查高度異?？赡茴A(yù)示脊髓炎更嚴(yán)重，可能與AQP4抗體與甲狀腺濾泡細(xì)胞結(jié)合后導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、自身抗原釋放，產(chǎn)生甲狀腺自身抗體，進(jìn)而發(fā)生自身免疫疾病有關(guān)[15-16]。Ikeguchi等[17]報(bào)道，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能不全或降低可能導(dǎo)致NMOSD合并重癥肌無力等自身免疫性疾病。

3.2 NMOSD與其他合并癥 NMOSD還可合并副腫瘤病、肺結(jié)核及認(rèn)知與精神疾病等。在NMOSD伴腫瘤患者中，NMOSD可隨腫瘤轉(zhuǎn)移而復(fù)發(fā)，隨腫瘤根治而緩解，提示部分NMOSD患者合并副腫瘤病[17]。本組中1例患者于確診NMOSD 1年前患橫結(jié)腸癌，盡管NMOSD首發(fā)癥狀早于腫瘤，但尚不明確腫瘤與NMOSD復(fù)發(fā)的關(guān)系。當(dāng)NMOSD患者合并不寧腿綜合征時(shí)，不寧腿綜合征的發(fā)病率和嚴(yán)重程度均較正常人明顯增加，睡眠質(zhì)量也明顯降低，其發(fā)生可能與下丘腦-脊髓通路的多巴胺能有關(guān)[9]。既往研究表明，NMO和MS認(rèn)知損害及抑郁的發(fā)病率相似，但NMO患者抑郁反復(fù)及自殺傾向比例更高[4]。本組僅1例患者合并抑郁，其首發(fā)到確診間隔9年，病程10年、復(fù)發(fā)5次，較其他合并癥患者確診時(shí)間明顯延遲，復(fù)發(fā)次數(shù)增多，但因樣本量較少，尚不能得出結(jié)論。

既往報(bào)道NMOSD可合并肺結(jié)核，且活動(dòng)性肺結(jié)核與NMO的發(fā)生有一定關(guān)系，可能為肺部結(jié)核桿菌感染所致[3]。本組僅1例患者合并陳舊性肺結(jié)核，無法明確兩種疾病發(fā)生的先后順序，故無法判定其關(guān)系。此外，本組病例還合并高脂血癥、2型糖尿病、高血壓、感染等，其發(fā)病與NMOSD的關(guān)系目前尚不清楚。

Mao等[18]研究顯示，老年人群中多種共存病可能導(dǎo)致延遲認(rèn)識(shí)NMOSD的早期癥狀并干擾準(zhǔn)確診斷，且其本身更有可能合并更多共存病。遲發(fā)型（>50歲）AQP4抗體陽性的NMOSD患者從首發(fā)到確診時(shí)間更長(zhǎng)、殘疾程度更重，故推測(cè)由于患者年齡增大，抵抗免疫和炎癥的反應(yīng)降低，導(dǎo)致自身炎癥反應(yīng)過程缺陷，也可能是其對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)欠佳和更多副作用而表現(xiàn)出更多種類和更嚴(yán)重的共存病。本組共13例遲發(fā)型AQP4抗體陽性患者，其發(fā)病年齡為59.0（54.5，63.5）歲，合并癥種類為3（1，5）種，與既往研究報(bào)道一致[18]；但是其首發(fā)到確診間隔3.0（1.5，60）個(gè)月，并無顯著延長(zhǎng)，可能與患者及時(shí)送檢AQP4抗體和早期診斷有關(guān)。

本研究回顧性分析NMOSD患者合并癥數(shù)量與臨床特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NMOSD患者合并癥種類多樣，并可能同時(shí)有多種合并癥，且首發(fā)年齡越大，合并癥越多，首發(fā)到確診間隔時(shí)間及病程越短。因此，提高對(duì)合并癥的認(rèn)識(shí)，避免將合并癥與NMOSD的癥狀混淆而延誤診斷，有利于NMOSD患者的早期診斷和及時(shí)治療。

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（本文編輯 聞浩）

Relationship ofComorbidities and Clinical Manifestations of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders

KONG Lina, HAN Yongliang, LUO Qi, ZENG Chun, WANG Jingjie, LI Yongmei*

To explore the relationship between the comorbidities and clinical manifestations of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD).Clinical materials of 63 NMOSD patients hospitalized in the department of neurology of the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from October 2012 to August 2017 were collected, and relationship of comorbidities and clinical manifestations were analyzed.①Fifty-two patients suffered from complications and the common ones were hyperlipemia, type 2 diabetes, and infection, among over or equal to 20 of three kinds, 12 of two kinds and 20 of one kinds and 11 unaffected. ②When comparing group of ≥3 complications with one complication, only the age of primary onset increased but the difference was of no statistical significance (>0.05). Difference of intervals from onset to diagnosis,course of disease and recurrence was of no statistical significance (>0.05). ③When comparing group of ≥3 complications with remaining groups, the age of initial onset increased and intervals from onset to confirmation were shortened. However, the difference was of no statistical significance(>0.05).Patients with NMOSD have a variety of comorbidities and may combine with multiple comorbidities at the same time. The older the onset age is, the more the complications are and shorter intervals from onset to confirmation and course of disease is. Therefore, enhancement of recognition on complications can avoid delayed diagnosis caused by mixture of complications with NMOSD, which is in favor of early diagnosis and timely treatment of NMOSD patients.

Neuromyelitis optica; Neuromyelitis optica spectrum disorders; Magnetic resonance imaging; Diagnosis, differential

R445.2；R744

10.3969/j.issn.1005-5185.2018.02.001

國家自然科學(xué)基金（81371523）；重慶市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)科研重點(diǎn)課題（2016ZDXM002）

2017-10-18

2017-12-23

Chinese Journal of Medical Imaging, 2018, 26 (2): 81-85