血栓烷A2在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展

劉子安，劉維

血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝過程中生成的具有很強(qiáng)生理活性的產(chǎn)物，是血小板聚集和釋放的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，能促進(jìn)血栓形成；也可以引起動(dòng)脈血管收縮，調(diào)節(jié)血管張力。當(dāng)前，血栓烷A2（TXA2）在心血管及相關(guān)疾病的應(yīng)用，越來越受到重視?，F(xiàn)就近年來TXA2在臨床中的應(yīng)用作一綜述。

1 血栓烷的合成及作用

血栓烷A2（TXA2）是花生四烯酸（AA）在環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，C0X）作用下，產(chǎn)成的不穩(wěn)定的前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2）、前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2）。然后由多種特異性前列腺素合成酶催化，產(chǎn)生各種前列腺素，主要包括前列腺素血栓烷A2（TXA2）、前列環(huán)素（prostaglandin，PGI2）。其中，TXA2主要由血小板和巨噬細(xì)胞內(nèi)的血栓烷合成酶催化形成，半衰期約30 s，然后迅速轉(zhuǎn)化成無活性的血栓烷B2（thromboxane B2，TXB2），此過程不需要酶催化。在花生四烯酸的代謝過程中，有重要的3種環(huán)氧合酶（C0X-1、C0X-2、C0X-3）。C0X-1在體內(nèi)普遍表達(dá)，參與正常生理過程，C0X-2則主要在特定的病理狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生，參與病理狀態(tài)下的炎癥；C0X-3是近來被發(fā)現(xiàn)的C0X的另一種亞型，主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞，其作用仍存爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究[1]。TXA2主要具有兩大活性：一是有強(qiáng)烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓；二是可使血管、支氣管和平滑肌收縮，對(duì)血管張力具有調(diào)節(jié)作用。

2 TXA2在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 作為血小板活化指標(biāo) TXA2主要在血小板上生成，具有強(qiáng)烈的血小板聚集作用，能使血小板聚集成血栓。PGI2主要由血管內(nèi)皮生成，具有抑制血小板聚集的作用。二者是血小板功能調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)。然而，由于TXA2半衰期約30 s，在體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化成無活性的TXB2，目前，通常通過測(cè)量TXB2或者11-去氫-血栓烷B2（11-dehydro-thromboxane B2,11-DHTXB2）來代替TXA2作為血小板活化的指標(biāo)。目前，TXA2作為血小板活化的指標(biāo)，在以下方面，都得到了應(yīng)用。

2.1.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病 血栓烷在血小板及血管的調(diào)節(jié)方面，作用強(qiáng)烈，因此，在循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的疾病方面，TXA2得到大量應(yīng)用。如楊文等[2]在心絞痛患者PAF、GMP140和TXB2檢測(cè)的臨床意義中，探討了血小板活化因子（PAF）、血小板α-顆粒膜蛋白（GMP140）和血栓烷B2（TXB2）三種因子可以作為心絞痛患者血小板活化狀態(tài)及臨床危險(xiǎn)評(píng)估的參考指標(biāo)的應(yīng)用。王崢等[3]在急性腦梗死血漿血栓烷B2、氧化型低密度脂蛋白、脂蛋白（a）、同型半胱氨酸相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血漿TXB2、T/6-K,0xLDL、Lp（a）、Hcy含量均明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.01）。0xLDL與Lp（a）呈正相關(guān)；TXB2與T/6-K、Hcy呈正相關(guān)；T/6-K與0xLDL、Lp（a）呈正相關(guān)，明確了TXA2可以作為血小板活化的指標(biāo)。袁昌文，談?dòng)逊襕4]在川芎茶調(diào)散對(duì)偏頭痛患者血小板功能及血液流變學(xué)的影響中，直接將TXA2作為川芎茶調(diào)散對(duì)偏頭痛患者血小板功能及血液流變學(xué)的觀測(cè)指標(biāo)之一。

2.1.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝性疾病 內(nèi)分泌系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)密切相關(guān)，當(dāng)內(nèi)分泌器官缺血或者受損后，常會(huì)引起血液中相關(guān)物質(zhì)的異常，血小板活化即是其中一項(xiàng)指標(biāo)。曹磊，羅紅[5]在小劑量多巴胺聯(lián)合前列地爾治療慢性腎功能不全臨床研究中，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腎病患者血漿TXB2，DH-TXB2水平非常顯著的高于正常人組（P＜0.01）。表明患者體內(nèi)血小板高度活化，血漿DH-TXB2水平與m Alb水平呈正相關(guān)。這一結(jié)果證明，血小板的活化亦參與了2型糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。王輝等[6]在高尿酸癥合并高脂血癥患者血小板活化功能的研究中，通過對(duì)采集的標(biāo)本GMP140和TXB2水平以及血小板最大聚集率的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)高尿酸、高血脂患者體內(nèi)的血清GMP-140、TXB2水平與正常者相比，存在明顯的升高現(xiàn)象，且與血小板功能關(guān)系改變密切，在高血脂合并高尿酸的人群中這種血小板活化現(xiàn)象更為明顯嚴(yán)重。

2.1.3 泌尿系統(tǒng)疾病 腎臟可分泌的腎素、前列腺素、激肽類等物質(zhì)，參加腎內(nèi)外血管舒縮的調(diào)節(jié)；又能生成1，25-二羥維生素D3及紅細(xì)胞生成素等，當(dāng)腎臟出現(xiàn)問題時(shí)，血小板的活化也會(huì)出現(xiàn)異常。鐘廣芝，胡鵬飛[7]在百令膠囊聯(lián)合環(huán)磷酰胺和醋酸潑尼松治療腎病綜合征的臨床研究中，即將11-DH-TXB2作為反映體內(nèi)血小板活化程度的一個(gè)可靠指標(biāo)。

2.1.4 生殖系統(tǒng)疾病 血小板活化后，所具有的收縮血管及使血小板聚集功能，被認(rèn)為是痛經(jīng)發(fā)生的原因之一。陳建梅等[8]在莪術(shù)水煎液、配方顆粒及莪術(shù)油抗痛經(jīng)作用的比較研究中，認(rèn)為TXA2與 PGI2應(yīng)保持動(dòng)態(tài)平衡，以維持正常的血管功能及內(nèi)環(huán)境。若二者失去協(xié)調(diào)平衡，出現(xiàn)PGI2水平下降，TXA2水平升高，使cAMP生成減少，Ca2+內(nèi)流增多，導(dǎo)致血管收縮，血小板活化、聚集，子宮血供減少，引發(fā)缺血痛。

2.1.5 風(fēng)濕性疾病 風(fēng)濕性疾病中，血小板直接或間接參與了炎性反應(yīng)過程和免疫反應(yīng)，常會(huì)引起血栓性疾病。馬新駿等[9]在血小板活化和內(nèi)皮細(xì)胞損害對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡影響的臨床研究中，探討了血小板活化，皮細(xì)胞損害與SLE腎臟損害的因果關(guān)系,分析認(rèn)為：SLE患者通過免疫介導(dǎo)激活血小板，活化的血小板會(huì)加重血管及組織內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)機(jī)體凝血和微血栓形成，加重腎臟損害，后者反過來會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化，提示血小板活化與SLE臟器功能損害之間互為因果的相互關(guān)系。

2.2 作為栓前血栓前狀態(tài)或血栓性疾病的判斷指標(biāo) TXA2能使血小板聚集成血栓，在循環(huán)系統(tǒng)中，血管硬化及栓塞的形成，都與TXA2有關(guān)；在婦產(chǎn)科中，TXA2與子宮的血管收縮有關(guān)。唐念中等[10]在不同劑量ASA對(duì)PCI術(shù)后患者血漿TXB2和P選擇素水平的影響中，認(rèn)為間接反映血栓素A2濃度的TXB2可提示血栓前狀態(tài)或血栓性疾病。宋昨非等[11]在子癇前期與正常妊娠血小板相關(guān)血栓前狀態(tài)標(biāo)志物對(duì)比觀察中，得出重度子癇前期組血漿TXB2水平顯著高于輕度子癇前期組，提示活化后的血小板釋放TXA2增多，血漿內(nèi)的TXA2進(jìn)一步促進(jìn)血管收縮，使血管內(nèi)皮損傷加重，血小板活化加劇。因此，TXB2血漿水平增高不僅反映血栓前狀態(tài)（PTS），而且還促進(jìn)子癇前期PTS形成。TXA2作為栓前血栓前狀態(tài)或血栓性疾病的判斷指標(biāo)，也可直接應(yīng)用于藥物觀察上，郭玲等[12]在不同劑量葛根素對(duì)2型糖尿病患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物的影響分析中認(rèn)為，即間接將TXA2和PGI2的水平,作為評(píng)價(jià)葛根素用量的指標(biāo)。

2.3 作為檢測(cè)阿司匹林抵抗的一個(gè)新的指標(biāo) 阿司匹林通過對(duì)活性部位上的絲氣酸殘基位點(diǎn)乙酷化，導(dǎo)致該酶不可逆失活，抑制的生成，從而抑制其血小板活化的作用。11-DHTXB2是體內(nèi)TXA2的主要代謝產(chǎn)物，是反映體內(nèi)生成水平的理想指標(biāo)，王贊鑫[13]在個(gè)體炎癥反應(yīng)、凝血功能狀態(tài)與冠心病外科治療預(yù)后關(guān)系的臨床研究中，將檢測(cè)11-DH-TXB2作為阿司匹林抵抗的一個(gè)新的指標(biāo)。陳衛(wèi)[14]在動(dòng)脈粥樣硬化高危人群中阿司匹林抵抗調(diào)查中,認(rèn)為檢測(cè)AA，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、血清TXB2可作為動(dòng)脈粥樣硬化高危人群發(fā)生AR或ASR的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.4 作為內(nèi)皮功能測(cè)定指標(biāo) 血漿內(nèi)皮素（ET）、血栓烷A2（TXA2）、前列腺環(huán)素（PGI2）和氧化終產(chǎn)物丙二醛（MDA）常作為反映內(nèi)皮功能的測(cè)定指標(biāo)，因此，張連英等[15]在妊娠期高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和氧化應(yīng)激水平的變化中，就應(yīng)用了這一指標(biāo)。

2.5 作為炎癥遞質(zhì)觀測(cè)指標(biāo) TXA2作為炎癥遞質(zhì)，主要表現(xiàn)在哮喘方面，其既可使支氣管強(qiáng)烈收縮，又可增加氣道的高反應(yīng)性，且能與血小板膜上的特異性受體相結(jié)合，使血小板聚集并釋放出生物活性物質(zhì)，因此，胡賽[16]在自擬熱哮寧湯對(duì)支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清TXB2和6-ket-PGF-1α水平的影響中，即將TXA2作為觀測(cè)指標(biāo)之一。

2.6 其他 TXA2作為花生四烯酸代謝過程中的重要產(chǎn)物，廣泛的參與了多種疾病的發(fā)生，目前，TXA2是否可以作為一些疾病的新的檢測(cè)指標(biāo)，臨床也進(jìn)行了探討，如王武明等[17]在惡性淋巴瘤外周血TXB2、PAgT和FIB檢測(cè)的臨床意義中，發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤（ML）患者檢測(cè)外周血TXB2、PAgT、FIB可以為ML的臨床分期、惡性程度、療效、預(yù)后以及指導(dǎo)治療提供一定的依據(jù)。田燕等[18]在血漿血栓烷B2水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血漿中高血栓烷水平可能是卒中患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)因素。周祎等[1]在血栓烷A2—新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點(diǎn)中，探討了TXA2參與缺血性腦卒中發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制，并對(duì)以 TXA2為靶點(diǎn)防治缺血性腦卒中的藥物進(jìn)行綜述。

3 小結(jié)與展望

TXA2的臨床應(yīng)用主要圍繞著TXA2誘導(dǎo)血小板聚集和擴(kuò)張血管、支氣管和平滑肌收縮展開，TXA2廣泛的參與了血小板活化、血管內(nèi)皮受損、支氣管哮喘等過程，因此，檢測(cè)TXA2及其相關(guān)產(chǎn)物的指標(biāo)，可以為相關(guān)疾病的診療提供參考，同時(shí)，由于TXA2是花生四烯酸代謝過程中的一條重要通路的產(chǎn)物，如何利用TXA2治療相關(guān)疾病，仍在積極地探索中。

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