圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥發(fā)病機制研究進展

隋君霞, 豐艷妮, 田文儒, 孫鑫鵬, 姜忠玲, 李華濤

(1.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院, 山東 青島266109 ;2.寧夏大學(xué)農(nóng)學(xué)院, 寧夏 銀川750021)

隨著奶牛養(yǎng)殖業(yè)集約化程度的不斷提升以及奶產(chǎn)量的增加,圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥和產(chǎn)乳熱的發(fā)生率不斷升高,已成為圍產(chǎn)期高產(chǎn)奶牛最高發(fā)疾病之一,尤其是生產(chǎn)癱瘓病牛淘汰率極高,如不及時治療,并能繼發(fā)其他產(chǎn)科疾病。 因此,防治圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥和產(chǎn)乳熱也越來越受到重視。 由于該病的發(fā)病原因復(fù)雜,影響因素眾多,發(fā)病機制尚不十分清楚。 本文將對奶牛低鈣血癥發(fā)病機制(圖1)加以綜述,旨在對臨床實踐中有效防治該病提供參考。

圖1 圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥致病因素互作關(guān)系(N=20)

1 圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥/產(chǎn)乳熱癥的發(fā)生

圍產(chǎn)期奶牛低鈣( ＜7. 5mg/dL)血癥,發(fā)病率8% ～67%,可進一步發(fā)展成產(chǎn)后癱瘓( ＜5 mg/dL),其發(fā)病率為3% ～7%不等。 其發(fā)生受飼養(yǎng)量/環(huán)境、分娩季節(jié)、管理水平、品種、胎次/產(chǎn)奶量以及發(fā)病史等眾多因素的影響,并且,普遍認為其致病因素是由于：(1)妊娠后期/產(chǎn)后期奶牛對鈣(胎兒骨骼發(fā)育和泌乳)需要量劇增;(2)妊娠后期腹腔壓力增大,從而影響消化道對鈣的吸收,以及分娩應(yīng)激致使產(chǎn)后食欲不佳,對鈣的吸收量減少等,都會直接影響血鈣量;(3)產(chǎn)后不能及時補充(從飼料、醫(yī)療或骨中獲得)鈣。 患低鈣血癥的牛,其體內(nèi)鈣隨產(chǎn)后泌乳進一步流失,血鈣濃度低至一定程度時就會發(fā)生癱瘓。

2 甲狀旁腺素的調(diào)控作用

甲狀旁腺素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的可調(diào)控體內(nèi)鈣分布的多肽類激素,血漿鈣離子濃度降低時,能啟動甲狀旁腺分泌PTH,此時產(chǎn)生的PTH 其主要作用有3 個,其一,是與成骨細胞上的受體結(jié)合,使成骨細胞溶解,將骨骼中的鈣釋放入血[1],以補充血鈣減少。 其二,PTH 還可促進肝細胞中無活性的維生素D 轉(zhuǎn)化為25 -OH2D3,隨后經(jīng)血液循環(huán)到達腎曲小管,在1 羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為1,25 -(OH)2D3,并與腸道1,25-(OH)2D3受體結(jié)合,促進腸道對飼料中鈣離子的吸收[2];最后,PTH 還能促進腎小管對鈣的重吸收,減少尿液中鈣的排泄[3]。 產(chǎn)前飼喂低鈣日糧能有效預(yù)防奶牛產(chǎn)后低血鈣[1],其機制就是在產(chǎn)前降低血鈣水平,提高甲狀旁腺敏感性,當奶牛泌乳時(血鈣降低),機體迅速做出反應(yīng)并分泌PTH,從而升高血鈣濃度,達到預(yù)防的目的。

3 飼料中陰陽離子的調(diào)控作用

研究證實,飼喂陰陽離子平衡日糧有利于奶牛鈣磷維持平衡。 日糧中陰離子(S2-和Cl-1)多于陽離子(Na+和K+)易導(dǎo)致奶牛發(fā)生代謝性酸中毒,降低尿中pH 值,促進尿鈣的排出[4],并抑制PTH 分泌[5],結(jié)果能夠促進低血鈣。 但是,許多研究證明,產(chǎn)前添加陰離子日糧可以提高甲狀旁腺機能敏感性,加強骨鈣動員,可有效預(yù)防奶牛產(chǎn)后低鈣血癥[3]和產(chǎn)乳熱[6]。 相反,日糧中陽離子高時則易使奶牛發(fā)生代謝性堿中毒[7],尿鈣排出受阻,奶牛長期代謝性堿中毒甚至會導(dǎo)致甲狀旁腺機能減退,血鈣降低時不能及時做出反應(yīng),易誘發(fā)奶牛產(chǎn)乳熱[5]。

4 FGF23 -Klotho 軸的調(diào)控作用

成纖維細胞生長因子23(FGF23)是由成骨(骨)細胞合成的具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì),而由腎臟遠曲小管和甲狀旁腺細胞分泌的Klotho 通過與成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)結(jié)合形成復(fù)合物來增強FGF 23 與FGFRs 的親和力,從而激活下游信號通路,發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[3]。 FGF23 在其輔助因子-Klotho 蛋白協(xié)助下促進維生素D 和PTH 的合成與分泌,并能抑制腎小管對磷酸鹽的吸收[8]。 此外,FGF23 基因敲出的小鼠,不僅壽命變短,而且骨密度降低,證明FGF23 參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝,其中包括骨形成及其細胞分化和礦化[9]。 給嚙齒類動物靜脈注射重組FGF23 發(fā)現(xiàn),血漿中1, 25(HO)2D3合成速率降低、分解則加快[9],而1,25(HO)2D3又能促進骨細胞FGF23 的表達、抑制Klotho 蛋白的合成,FGF23 與1, 25 (HO)2D3之間形成經(jīng)典的負反饋環(huán)路： 體內(nèi)維生素D 可誘導(dǎo)FGF23 的產(chǎn)生,相反FGF23 在Klotho 的輔助下可抑制維生素D 的合成和促進維生素D 的分解,調(diào)控維生素D 的代謝平衡[9]。 當奶牛體內(nèi)FGF23 和Klotho 水平較高時,可能會導(dǎo)致PTH 分泌減少,維生素D 被大量分解,進而使腎小管重吸收鈣、1, 25(HO)2D3合成受阻,導(dǎo)致尿鈣排泄增加,腸道鈣的吸收減少,造成血鈣降低。 當然,FGF23 -Klotho 軸在奶牛低血鈣癥發(fā)生調(diào)控的確切機制尚不十分清楚。

5 胰島素樣生長因子I 的調(diào)控作用

胰島素樣生長因子I (IGF-1) 是由肝、骨和腎細胞表達的蛋白,能促進堿性磷酸酶(ALP) 活性[5]、成骨細胞、軟骨細胞增殖以及骨基質(zhì)的合成,增加破骨細胞活性,促進骨吸收[10]。 同時,IGF-1 還可通過下調(diào)Caspase-3 的活化,抑制成骨細胞凋亡[11]。 有報道證實,分娩前后奶牛血漿鈣離子濃度及IGF-1 濃度變化趨勢皆為先降后升;相反,PTH 濃度變化趨勢則為先升后降[12],其機制可能為分娩前血漿中大量鈣離子進入乳中導(dǎo)致血漿鈣離子濃度降低,IGF-1 分泌減少,骨吸收減少,骨溶解增多,同時PTH 分泌增多,使分娩后血鈣能及時恢復(fù)到正常水平,由此避免奶牛產(chǎn)后低鈣血癥的發(fā)生。

6 其他礦物質(zhì)的調(diào)控作用

奶牛血漿鎂離子濃度低能降低腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酸酶C 的活性,從而抑制PTH 與其受體結(jié)合后下游信號通路的激活,使其調(diào)節(jié)血鈣功能受阻,增加低血鈣發(fā)病幾率[13]。 研究還證實,給圍產(chǎn)期奶牛飼喂高磷日糧會導(dǎo)致血漿1,25 (HO)2D3濃度和血鈣濃度降低[12],因為血磷升高會抑制腎臟25(OH) D3、1-α 羥化酶的活性,從而抑制1, 25(HO)2D3產(chǎn)生。 但是,多數(shù)報道認為,治療低鈣血癥/產(chǎn)乳熱時加磷與否并不影響治療效果[12]。 同時,當奶牛發(fā)生慢性氟中毒時,也會降低血漿鈣離子濃度[14],如果奶牛產(chǎn)前血氟含量升高,就會加大低鈣血癥的發(fā)生率。 同樣,缺碘會導(dǎo)致奶牛甲狀腺腫大,甲狀旁腺功能不可避免的受損傷,從而使PTH 的分泌減少[15],進而降低奶牛體內(nèi)血漿鈣離子濃度。

7 展望

目前臨床上相關(guān)研究更多集中在生產(chǎn)癱瘓的防治方面,但是,事實上圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥的發(fā)病率更高,且易被忽視,其結(jié)果是：(1)進一步發(fā)展成生產(chǎn)癱瘓;(2)繼發(fā)其他圍產(chǎn)期疾病;(3)減少產(chǎn)奶量和奶牛的使用年限,給養(yǎng)殖業(yè)帶來損失。 筆者認為,現(xiàn)代化高產(chǎn)奶牛場更應(yīng)重視圍產(chǎn)期奶牛低鈣血癥的預(yù)防、診斷和治療,但遺憾的是目前除了測定血鈣以外,還沒有確切的診斷標準和低鈣血癥,尤其是生產(chǎn)癱瘓還未發(fā)現(xiàn)公認的示病性標志物。而FGF23 在腎功能異常發(fā)生之前就出現(xiàn)高表達,腎小管的重吸收能力與血鈣濃度密切相關(guān),或可作為奶牛低鈣血癥或者生產(chǎn)癱瘓的示病標志物加以研究。 同時,奶牛低鈣血癥的發(fā)病機制也有待進一步研究,將FGF23 -Klotho、PTH、激素及其他離子綜合考慮或可為發(fā)病機制的研究打開新的思路。