伊馬替尼治療慢性髓性白血病后6個月的分子學反應的預后意義

袁紅建，孫善芳，錢小麗，鄧銀芬，周麗華

（泰州市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇225500）

慢性髓性白血?。–ML）是臨床常見的惡性血液病，檢測到Ph染色體和BCR-ABL融合基因是診斷CML的重要依據(jù)。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶活性，從而抑制細胞增殖并誘導其凋亡。中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）[1]提出CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學、細胞遺傳學以及分子生物學檢測。伊馬替尼是第一代TKI制劑，在CML的治療上已顯示良好的效果，但仍有部分患者療效不好，需要轉(zhuǎn)換為二代TKI制劑。本文回顧性分析我院2012年1月—2015年12月38例初診慢性期CML患者使用伊馬替尼治療的情況，探討治療6個月時BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平與CCyR及MMR的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料初診慢性期CML患者38例，其中男性21例，女性17例，年齡35～73歲，平均47歲，診斷符合中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）[1]的標準。

1.2方法所有患者在治療前進行全面檢查，包括外周血細胞分類，骨髓細胞形態(tài)，常規(guī)骨髓染色體，RQ-PCR檢測BCR-ABL融合基因并進行國際標準化校正。疾病的危險度根據(jù)年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)及原始細胞數(shù)，計算Sokal評分[2]?；颊呔枰砸榴R替尼400mg/d起始量口服，每周檢測1次血常規(guī)，血液學緩解后每2周檢查1次，治療開始后第3、6、9、12、18、24 個月檢測骨髓染色體及 BCR-ABL融合基因。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，伊馬替尼治療后6個月的早期分子學反應與Sokal積分的相關(guān)性分析采用卡方檢驗，采用Kaplan-Meier法、log rank檢驗比較6個月時BCR-ABL＜1%組與BCR-ABL≥1%組累計CCyR、MMR。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　果

2.1治療6個月時分子學反應與Sokal積分的相關(guān)性根據(jù)Sokal積分分析，38例初診慢性期CML患者中 9例（23.68%）系高危，19例（50.00%）中危，10例（26.32%）低危。根據(jù)伊馬替尼治療6個月時BCR-ABL水平，患者分為達標組（BCR-ABL＜1%）22例和未達標組（BCR-ABL≥1%）16例，結(jié)果顯示兩組間Sokal積分危險度分級差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1　治療6個月時BCR-ABL與Sokal風險分級的關(guān)系　例（%）

2.2治療 6個月時 BCR-ABL水平與 CCyR）及MMR）的相關(guān)性檢測CML患者在伊馬替尼治療后不同時間點的骨髓染色體，在 3、6、12、18、24 月時BCR-ABL 達標組累計分別有 4、13、20、21、21 例患者獲得 CCyR，未達標組累計分別有 0、1、5、8、9 例患者獲得CCyR，與未達標組比較，達標組在不同的時間點有更多患者達到CCyR，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1A。RQ-PCR檢測CML患者在伊馬替尼治療后各時間點的BCR-ABL表達，在3、6、12、18、24 月時達標組累計分別有 0、4、15、18、19 例患者獲得 MMR，未達標組分別有 0、0、1、3、5 例患者獲得了MMR，達標組較未達標組在后續(xù)不同時間點有更多患者達到MMR，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖 1B。

圖1　達標組及未達標組CML累積CCyR、MMR率比較

3　討　論

慢性髓性白血病是造血干細胞惡性克隆性疾病，其治療著重于慢性期早期，避免疾病轉(zhuǎn)化，力爭細胞遺傳學和分子生物學緩解，一旦進入加速期或急變期則預后不良。伊馬替尼作為慢性髓性白血病慢性期的一線用藥，已取得非常好的效果。

Sokal積分系統(tǒng)是評價CML患者危險度的重要工具，為了驗證其在CML伊馬替尼治療后的預后價值，本文分析了38例CML-CP患者的Sokal積分，發(fā)現(xiàn)其與治療后6個月的分子學反應無明顯相關(guān)性。Iriyama等[3]發(fā)現(xiàn)Sokal評分可以預測3、6個月的TKI療效，但不能預測12個月的療效。因此推測在TKI時代，Sokal評分對遠期預后可能不具有良好的價值。

目前多數(shù)學者關(guān)注3個月時的BCR-ABL水平，認為TKI治療后3個月時BCR-ABL＜10%的CML患者有著更好的預后[4-5]。Kim等[6]研究提出在TKI治療后3個月BCR-ABL＞10%的患者繼續(xù)評估6個月的分子學反應，只要6個月BCR-ABL＜1%的患者進展風險仍然較低，提示6個月的BCR-ABL水平有預后價值。本文為了研究6個月的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平是否有預后價值，分析了6個月BCRABL與CCyR及MMR之間的關(guān)系，顯示6個月時BCR-ABL＜1%組較BCR-ABL≥1%組在后續(xù)的時間點有著更高的CCyR和MMR率，提示CML患者在6個月有低BCR-ABL水平的患者較有高BCR-ABL水平的患者有著更好的預后。據(jù)此本文推測慢性髓性白血病慢性期患者伊馬替尼治療6個月后BCRABL水平能夠預示后續(xù)的治療反應，可以作為早期干預的依據(jù)。

[參考文獻]

[1]中華醫(yī)學會血液學分會.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016 年版）［J］.中華血液學雜志，2016，37（8）：633-639.

[2]Sokal JE，Cox EB，Baccarani M，et al.Prognostic discrimination in “good-risk”chronic granulocytic leukemia［J］.Blood，1984，63（4）：789-799.

[3]Iriyama N，Hatta Y，Kobayashi S，et al.The European Treatment and Outcome Study score is associated with clinical outcomesandtreatmentresponsefollowingEuropean LeukemiaNet2013recommendationsinchronic-phase chronic myeloid leukemia［J］.Int J Hematol，2014，100（4）：379-385.

[4]Kagita S，Jiwtani S，Uppalapati S，et al.Early molecular response in chronic myeloid leukemia patients predicts future response status［J］.Tumour Biol，2014，35（5）：4443-4446.

[5]劉景華，周凡，劉洋，等.伊馬替尼治療慢性期慢性髓細胞白血病早期分子反應39例臨床分析［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2015，43（12）：1215-1217.

[6]Kim DD，Hamad N，Lee HG，et al.BCR/ABL level at 6 months identifies good risk CML subgroup after failing early molecular response at 3 months following imatinib therapy for CML in chronic phase［J］.Am J Hematol，2014，89（6）：626-632.