曲安奈德軟膏和潑尼松軟膏治療輕型RAU的療效觀察

宋月鳳 王文梅 王翔 段寧

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病，患病率高達(dá)20%左右，居口腔黏膜病的首位［1］。由于病因及發(fā)病機(jī)制不完全明確，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)根治RAU的方法，多采用局部治療結(jié)合全身治療，以縮短發(fā)作期、延長(zhǎng)間歇期、緩解疼痛［2］。局部治療只限于輕型RAU的治療及重型RAU、皰疹型RAU的對(duì)癥治療，以消炎止痛、促進(jìn)愈合為主要目的，其中局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已成為治療RAU的一線藥物［3］。曲安奈德和潑尼松均為具有抗炎、抗過(guò)敏及免疫抑制作用的中效糖皮質(zhì)激素。本研究采用曲安奈德軟膏和潑尼松軟膏通過(guò)局部涂抹的方式治療輕型RAU，并對(duì)這兩種藥物的短期療效進(jìn)行評(píng)估和比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016-03～2016-07在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔黏膜病科門診診斷為輕型RAU的65例患者作為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《口腔黏膜病學(xué)》第4版［1］。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將全部患者隨機(jī)分為2組，其中曲安奈德組32例，潑尼松組33例。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2014NL-002（KS）。入組前，所有患者簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診為輕型RAU；②具有潰瘍復(fù)發(fā)史且病史≥1年，復(fù)發(fā)頻率≥1次／月，潰瘍數(shù)目不超過(guò)5個(gè)，潰瘍直徑小于5 mm；③本次病程不超過(guò)48 h，且尚未用藥治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重型RAU、皰疹型RAU、白塞病；②全身性疾病背景：貧血、消化性潰瘍、克隆氏病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；③24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥，1個(gè)月內(nèi)使用抗生素、消炎藥，3個(gè)月內(nèi)全身使用皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑；④3個(gè)月內(nèi)吸煙、嗜酒者；⑤腫瘤患者。

1.2 治療方法

2組患者分別將曲安奈德口腔軟膏（香港澳美制藥，規(guī) 格：0.1% （w／w），5 g／支，批 準(zhǔn) 文 號(hào)：HC20120023）和復(fù)方潑尼松軟膏（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，復(fù)方制劑，40 g／支，批準(zhǔn)文號(hào)：蘇藥制字H04001037）均勻涂布于潰瘍表面，3次／d（早餐后、午餐后、睡前），清潔口腔后使用，7 d為1療程。用藥后30 min內(nèi)禁飲食和漱口，治療期間禁食辛辣刺激的食物。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

由同一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)納入研究的RAU患者于就診當(dāng)日（第1天）進(jìn)行臨床檢查，記錄潰瘍數(shù)目、潰瘍部位、潰瘍面積、發(fā)作時(shí)間、疼痛指數(shù)等，指導(dǎo)患者于用藥第3天、第5天記錄潰瘍面積、疼痛指數(shù)及不良反應(yīng)（睡前記錄），囑患者于第7天回院復(fù)診，再次進(jìn)行臨床檢查，并回收病程記錄。

以中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔黏膜病專業(yè)委員會(huì)制定的“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)”［4］為依據(jù)，結(jié)合本研究的特點(diǎn)，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.1 臨床觀察指標(biāo) 潰瘍面積（ulcer size，S）：選擇病程不超過(guò)48 h、最大或癥狀最明顯的潰瘍進(jìn)行記錄，包括其在口腔中的位置及面積大小，計(jì)算方法由潰瘍的最大直徑與其垂直直徑的乘積（mm2）確定；疼痛指數(shù)（pain index，P）：采用視覺類比量表（Visual Analogue Scale，VAS）進(jìn)行評(píng)估，分為10個(gè)等級(jí)，記錄疼痛程度（0：無(wú)疼痛，10：不能忍受的疼痛）；平均潰瘍期（duration，D）：1周內(nèi)各潰瘍持續(xù)天數(shù)總和除以潰瘍總數(shù)（d）。

1.3.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 個(gè)體療效評(píng)價(jià)：①顯效：用藥后3 d內(nèi)潰瘍愈合，疼痛消失；②有效：用藥后5 d內(nèi)潰瘍愈合，疼痛消失；③無(wú)效：用藥后5天以上潰瘍未愈合。

總體療效評(píng)價(jià)：①顯效：平均潰瘍期縮短，疼痛指數(shù)減??；②有效：平均潰瘍期縮短，疼痛指數(shù)無(wú)改變；或平均潰瘍期無(wú)改變，疼痛指數(shù)減??；③無(wú)效：平均潰瘍期和疼痛指數(shù)均無(wú)改變。

治療有效率的計(jì)算：有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0和Graph Prism 6統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布，分析采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，分析采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料分析采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入輕型RAU患者65例，完成試驗(yàn)60例，脫落率為7.7%。其中曲安奈德組31例，男16例，女15例，年齡20～65歲，平均年齡（41.94±14.52）歲；潑尼松組29例，男13例，女16例，年齡18～65歲，平均年齡（46.45±13.32）歲。2組患者在性別、年齡、潰瘍數(shù)目、潰瘍部位、潰瘍面積、發(fā)作時(shí)間、疼痛指數(shù)、愈合時(shí)間等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.1 治療前后臨床觀察指標(biāo)的變化

2.1.1 潰瘍面積 記錄患者治療前的基線癥狀，曲安奈德組與潑尼松組間的潰瘍面積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在治療的1周內(nèi)，2組患者的潰瘍面積均有所減小，經(jīng)Mann WhitneyU檢驗(yàn)，第3、5、7天曲安奈德組和潑尼松組潰瘍面積比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01，圖1）。

圖1 曲安奈德軟膏與潑尼松軟膏治療RAU后潰瘍面積的比較Fig 1 Comparison of ulcer size between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.1.2 疼痛指數(shù) 治療1周內(nèi)，2組患者的疼痛指數(shù)均下降。經(jīng)Mann WhitneyU檢驗(yàn)，第3、5、7天曲安奈德組和潑尼松組疼痛指數(shù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，圖 2）。

圖2 曲安奈德軟膏與潑尼松軟膏治療RAU后疼痛指數(shù)的比較Fig 2 Comparison of pain index between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.1.3 平均潰瘍期（d）曲安奈德組與潑尼松組的平均潰瘍期分別為（4.65±1.91）和（6.45±1.09）（P＜0.001）。

2.2 個(gè)體療效評(píng)價(jià)

曲安奈德組與潑尼松組的總有效率（顯效率＋有效率）分別為80.6%、34.5%（P＜0.01，表 1），表明曲安奈德的有效率比潑尼松的有效率高。

表1 曲安奈德軟膏與潑尼松軟膏治療RAU有效率的比較Tab 1 Comparison of effective rate between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.3 總體療效評(píng)價(jià)

曲安奈德組平均潰瘍期較潑尼松組縮短，疼痛指數(shù)減小，故按照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，曲安奈德組的總體療效評(píng)價(jià)為顯效。

2.4 不良反應(yīng)

60例RAU患者在治療期間，曲安奈德組和潑尼松組的患者均未出現(xiàn)乏力、頭暈、胃腸道反應(yīng)、失眠、念珠菌感染等不良反應(yīng)。

3 討 論

RAU是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病。由于RAU病因及發(fā)病機(jī)制至今不明，所以缺乏完整有效的治療手段和預(yù)防措施。許多治療方法的目的主要有3個(gè)方面：①控制潰瘍疼痛；②促進(jìn)潰瘍愈合；③預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)［2］。局部使用糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是目前主要的治療方法［5－6］。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過(guò)敏、降低毛細(xì)血管通透性、減少炎性滲出、抑制組胺釋放、抑制免疫反應(yīng)等多重作用，可通過(guò)干擾自身抗體的合成、增強(qiáng)細(xì)胞膜及溶酶體膜的穩(wěn)定性等作用，有效治療RAU。國(guó)際上普遍認(rèn)為，局部使用糖皮質(zhì)激素可使藥物集中于病損處，提高局部藥物濃度，且可避免全身應(yīng)用激素的副作用，如念珠菌感染、黏膜萎縮、胃腸道反應(yīng)、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等［7］。

曲安奈德和潑尼松作為具有抗炎、抗過(guò)敏作用的中效糖皮質(zhì)激素，可抑制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子形成，改善局部血液循環(huán)，減少炎癥所引發(fā)的粘連與局部瘢痕，在扁平苔蘚、口腔黏膜下纖維性變及RAU等口腔疾病的治療中有較好的療效。潑尼松作為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的首選藥物，對(duì)于復(fù)發(fā)頻繁或癥狀較重的RAU患者，療效顯著。Femiano等［8］的研究結(jié)果顯示，口服潑尼松可有效延長(zhǎng)RAU間歇期，緩解疼痛癥狀。但為避免長(zhǎng)期全身應(yīng)用潑尼松可能引起的不良反應(yīng)及突然停藥所導(dǎo)致的反跳現(xiàn)象，局部使用潑尼松被用于治療RAU，也發(fā)揮了一定的臨床療效，且更為患者所接受。

同為中效糖皮質(zhì)激素，局部應(yīng)用曲安奈德可有效治療扁平苔蘚、RAU等口腔黏膜?。?］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，曲安奈德單獨(dú)或輔助其他藥物治療RAU可取得良好的治療效果，且短期用藥未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。在一項(xiàng)曲安奈德與苯妥英糖漿治療白塞病的臨床研究［10］中，分別入選30例白塞病患者，相應(yīng)接受0.1%曲安奈德軟膏（3次／d）和苯妥英糖漿漱口液（3次／d，4～5 min／次），研究結(jié)果顯示，2組的治療有效率分別為86.7%和53.3%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.01）。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已證實(shí)，1%曲安奈德口腔糊劑對(duì)于口腔內(nèi)的炎性癥狀有緩解的作用［11］。我國(guó)2012年制定的《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的診療指南》［12］已將曲安奈德列為RAU局部治療的一線藥物。

研究表明，潑尼松的抗炎作用是氫化可的松的4倍，曲安奈德的抗炎作用是氫化可的松的25～40倍，且曲安奈德水鈉潴留作用微弱［7，13］。故相較于潑尼松，曲安奈德具有更強(qiáng)效的抗炎作用，更利于疼痛癥狀的緩解及局部病損的愈合。本臨床研究目的是比較曲安奈德和潑尼松局部使用治療RAU的效果。為使受試者基線水平保持平衡，且考慮到輕型RAU在RAU中占85%左右，我們以輕型RAU患者為研究對(duì)象。RAU患者在局部使用曲安奈德口腔軟膏或復(fù)方潑尼松軟膏后，曲安奈德組潰瘍面積減小及疼痛緩解的趨勢(shì)均較潑尼松組更明顯，組間比較有顯著性差異。局部用藥1周，曲安奈德組的平均潰瘍期短于潑尼松組，5 d內(nèi)潰瘍愈合率高于潑尼松組，組間比較有極顯著性差異。且在本研究隨訪的1周內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生。據(jù)此，曲安奈德局部治療輕型RAU的有效率高于潑尼松，療效可靠。

在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，曲安奈德局部使用的劑型包括含漱液、霧化吸入劑、局部注射混懸液、軟膏等。劑型不同，對(duì)RAU的療效也有所區(qū)別［5］。含漱液是治療RAU的常用劑型，可起到消炎止痛的作用［14］；但含漱液與病損接觸時(shí)間較短，治療效果有限。霧化吸入通常用于潰瘍散在多發(fā)、病情較重的患者，如皰疹型潰瘍［15］。研究表明，曲安奈德局部注射可對(duì)HIV患者口咽部的潰瘍迅速起效，潰瘍面積和疼痛癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)；但輕型和皰疹型RAU應(yīng)盡量選擇其他治療方法，避免局部注射帶來(lái)的不必要的創(chuàng)傷［16］?？谇皇且粋€(gè)濕潤(rùn)的環(huán)境，有些軟膏在局部涂抹時(shí)易被唾液沖刷，停留在黏膜表面的時(shí)間過(guò)短，治療效果欠佳。本研究選用的曲安奈德口內(nèi)軟膏是目前國(guó)內(nèi)唯一口腔專用激素類軟膏，它選用明膠、果膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉三種粘附性材料，這3種材料在口腔溫度下具有較好的黏附性能，可更好地覆蓋在創(chuàng)面，使藥物少受唾液的沖刷；且曲安奈德在唾液中的溶解度低，可以有效延長(zhǎng)藥物在口腔滯留時(shí)間，使其更好地發(fā)揮藥效［17］。

4 結(jié) 論

曲安奈德具有抗炎、免疫抑制作用，而RAU與患者免疫功能異常可能有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德口內(nèi)軟膏局部治療輕型RAU具有良好的治療效果，可顯著提高RAU的治療有效率，短期外用未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，具有較高的臨床推廣價(jià)值。

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