炎癥性腸病患者艱難梭菌感染研究進(jìn)展

方高潮，李春艷，朱貴鵬

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

艱難梭菌(Clostridium difficile，CD)是一種定植在人類(lèi)腸道中的專(zhuān)性厭氧的革蘭陽(yáng)性梭狀產(chǎn)毒性芽孢桿菌，屬于條件致病菌。當(dāng)患者腸道菌群失調(diào)伴有CD過(guò)度生長(zhǎng)并釋放毒素時(shí)，即引起艱難梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI),導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(Clostridium difficile associated-diarrhea, CDAD)。近年來(lái)，CDI的發(fā)病率不斷升高，在許多發(fā)達(dá)地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā)流行，病死率增加。由于腸道菌群失調(diào)及免疫抑制，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)患者更易發(fā)生CDI[1]。本文主要在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面對(duì)IBD患者合并CDI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床診治提供參考。

1 IBD患者合并CDI的流行病學(xué)

大量的研究表明CDI的發(fā)病率不斷升高，且在IBD人群中較非IBD人群高。一項(xiàng)回顧性研究表明1998—2004年美國(guó)Barnes-Jewish醫(yī)院的潰瘍性結(jié)腸炎患者中CDI發(fā)病率增加了2倍，而在克羅恩病患者中增加了1倍[2]。Nguyen等[3]對(duì)從1998年到2004年的NIS數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在這7年中潰瘍性結(jié)腸炎患者CDI發(fā)病率增長(zhǎng)了近1倍(從2.26%到5.12%)，且CDI的總體發(fā)病率超過(guò)非IBD人群近8倍。比利時(shí)的一項(xiàng)研究表明2000—2008年IBD患者中CDI發(fā)病率是非IBD人群的3.37倍[4]。英國(guó)的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)2008年-2012年英國(guó)IBD患者CDI發(fā)病率增長(zhǎng)近1倍[5]。

在我國(guó)，白璐等[6]的研究發(fā)現(xiàn)IBD患者CDI的發(fā)病率顯著高于正常人群，且克羅恩病、疾病為活動(dòng)期、初發(fā)型患者CDI發(fā)生率高于潰瘍性結(jié)腸炎、疾病為緩解期、非初發(fā)型患者。

2 CDI的發(fā)病機(jī)制

CD菌株能產(chǎn)生2種結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞毒素，即毒素A和毒素B，分別由tcdA基因和tcdB基因編碼。毒素A為腸毒素，能損傷腸道黏膜，促使腸道腺體分泌和炎性因子釋放，從而引起炎癥反應(yīng)，引發(fā)炎癥性腹瀉，改變細(xì)胞的正常形態(tài)，促使細(xì)胞變性壞死；而毒素B為細(xì)胞毒素，可使腸上皮細(xì)胞的緊密聯(lián)接受損，形成偽膜[7]。除了這兩種細(xì)胞毒素外，CD的某些菌株能產(chǎn)生第三種毒素，通常被稱(chēng)為“二元毒素”。這種毒素是tcdA基因和tcdB基因的共同產(chǎn)物。二元毒素通過(guò)ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的作用破壞宿主肌動(dòng)蛋白[8]。CD通過(guò)分泌毒素A、毒素B和二元毒素引起腸道黏膜損傷和炎性反應(yīng)。

3 IBD患者合并CDI的易患因素

3.1 患者年齡和基礎(chǔ)疾病

研究發(fā)現(xiàn)，在一般人群中高齡患者(年齡>65歲)及高危人群如腎功能不全、低蛋白血癥、惡性腫瘤、糖尿病等患者CDI發(fā)病率較高[9]。在IBD患者中，老年人及合并有基礎(chǔ)疾病的患者CDI發(fā)生率也明顯升高[10]。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)診斷為CDI的IBD患者平均年齡顯著低于非IBD患者組的，這可能表明IBD患者中年輕人群CDI發(fā)病率高[5]。

3.2 IBD本身

IBD本身也是CDI的一項(xiàng)重要獨(dú)立易患因素。有研究表明，IBD患者CDI風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高3倍[2]。而Nitzan[11]的小樣本研究發(fā)現(xiàn)IBD患者中CDI發(fā)病率較低(社區(qū)獲得性的為20%，醫(yī)院獲得性的為9.7%)，但仍高于非IBD人群。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBD人群中無(wú)癥狀CD攜帶者(8.2%)的比例遠(yuǎn)高于正常人群(1%)[12]。有研究表明93%合并CDI的IBD人群病變涉及結(jié)腸，而合并結(jié)腸疾病 CDI患病風(fēng)險(xiǎn)上升3倍。相較于孤立的小腸疾病，涉及結(jié)腸的CD患者具有更高的CDI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。

3.3 社區(qū)感染

研究表明，在一般人群中，社區(qū)獲得性CDI占11%～34.2%，但在IBD患者中CDI主要為社區(qū)感染[2，13]。此外，一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，兒科IBD患者中復(fù)發(fā)性CDI為社區(qū)獲得性的占90%[14]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBD人群中社區(qū)獲得性CDI發(fā)病率為20%，而醫(yī)院獲得性的為9.7%[11]。

3.4 抗生素使用

抗生素使用是CDI的重要易患因素，抗生素增加CDI風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制是通過(guò)改變腸道菌群，使能抑制CD定植的菌群減少，導(dǎo)致CD大量增殖。最初，克林霉素被認(rèn)為是CDI的罪魁禍?zhǔn)祝S后的研究表明各類(lèi)抗生素，尤其是包括青霉素、頭孢菌素和氟喹諾酮類(lèi)等的廣譜抗生素都與CDI有關(guān)[15]。但在IBD患者中抗生素使用似乎并非CDI的重要易患因素。有研究表明在IBD人群中CD感染前3個(gè)月抗生素使用率(42%)低于非IBD人群(69%)[4]。而另一項(xiàng)研究中39%的合并CDI的IBD患者確認(rèn)沒(méi)有近期抗生素使用史[16]。

3.5 質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor,PPI)

PPI也可能與CDI的發(fā)病有關(guān)。近期的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)在使用PPI的患者中CDI發(fā)病率增加了65%[17]。但另有研究并未證明IBD患者中CDI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加與PPI使用有關(guān)[18]。Rajabally等[19]的研究發(fā)現(xiàn)在非IBD人群中PPI的使用能提高CDI的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止并沒(méi)有研究證實(shí)PPI使用與IBD患者中CDI發(fā)病之間的關(guān)系。

3.6 免疫抑制劑

在一般人群(包括行化療及器官移植的患者)中，免疫抑制劑的使用是公認(rèn)的CDI易患因素[20]。而IBD作為一種慢性的潛在性終身疾病，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑。研究表明，在IBD人群中應(yīng)用免疫抑制能導(dǎo)致CDI風(fēng)險(xiǎn)提高2倍[16]，而糖皮質(zhì)激素的使用能導(dǎo)致3倍的CDI風(fēng)險(xiǎn)[21]。但也有研究發(fā)現(xiàn)包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等與CDI風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[22]。

4 IBD患者合并CDI的臨床表現(xiàn)

CDI的臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀攜帶者到爆發(fā)性中毒性巨結(jié)腸[23]。典型的CDI臨床表現(xiàn)是水樣腹瀉、下腹部疼痛及壓痛[9]。IBD患者合并CDI時(shí)臨床表現(xiàn)可不典型，表現(xiàn)為粘液血便，并可有發(fā)熱、食欲減退等全身表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有血象升高、血沉增快、低白蛋白血癥，糞便化驗(yàn)見(jiàn)大量白細(xì)胞和膿細(xì)胞，難以與IBD活動(dòng)期相鑒別[23]。

IBD患者合并CDI的一項(xiàng)重要臨床表現(xiàn)是結(jié)腸鏡下通常看不到特征性的偽膜。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)合并炎癥性腸病的患者在消化道鏡檢時(shí)只有9%能發(fā)現(xiàn)偽膜[7]。偽膜是由嗜中性粒細(xì)胞降解產(chǎn)物、纖維蛋白和細(xì)菌殘留填充在腸隱窩形成，在近50%的非IBD的患者中可見(jiàn)[24]。因此，不能通過(guò)結(jié)腸鏡檢查來(lái)診斷CDI。

5 IBD患者合并CDI的實(shí)驗(yàn)室診斷

在臨床上IBD活動(dòng)期和CDI合并IBD難以區(qū)分。因此，所有出現(xiàn)病情加重的IBD患者都應(yīng)進(jìn)行糞便產(chǎn)毒性CD檢驗(yàn)。檢驗(yàn)方法主要包括核酸擴(kuò)增檢測(cè)(nucleic acid amplification test, NAAT)和酶免疫分析法(enzyme immunoassay, EIA)，與非IBD患者相同[25-26]。無(wú)癥狀的產(chǎn)毒性CD攜帶者的存在增加了診斷難度[27]。因此，CD或其毒素的糞便檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果并不能絕對(duì)診斷CDI。

由于NAAT具有過(guò)度診斷的可能，診斷CDI應(yīng)使用一種高靈敏度及高特異度的二步檢驗(yàn)。第一步是通過(guò)EIA檢測(cè)谷氨酸脫氫酶。這一檢驗(yàn)對(duì)CD靈敏度高，但特異性不足。第二步是通過(guò)EIA對(duì)CD毒素進(jìn)行檢驗(yàn)以確診CDI。二次檢驗(yàn)結(jié)果不一致的樣品可通過(guò)NAAT來(lái)確診。這種方法可鑒別CDI真性感染。由于臨床癥狀難以確診，這種方法可能成為診斷IBD患者合并CDI的首選方法[28]。

6 IBD患者合并CDI的治療

6.1 一般原則

初期應(yīng)予補(bǔ)液治療，維持水電解質(zhì)平衡。盡量停用廣譜抗生素。控制感染的措施包括接觸隔離，使用帽子和口罩，洗手，使用含氯消毒劑等[28]。

6.2 抗生素治療

根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)及美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)的管理指導(dǎo)方針，對(duì)于初次及二次發(fā)生的輕中度CDI的治療采用甲硝唑(500 mg/次，每天3次)治療10～14天[25,29]。有研究表明與過(guò)去相比CDI對(duì)甲硝唑的耐藥性有所提高。此外，甲硝唑存在一定副作用，如惡心、周?chē)窠?jīng)病變等，且甲硝唑療法能增加CDI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。

萬(wàn)古霉素是重度(單一療法)及重度復(fù)雜性CDI(與甲硝唑靜脈注射聯(lián)用)的一線治療方案[28]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明甲硝唑治療CDI的整體效益低于萬(wàn)古霉素[30]。在治療CDI方面萬(wàn)古霉素優(yōu)于甲硝唑，而對(duì)CD初次感染及CDI首次復(fù)發(fā)，其臨床反應(yīng)也不低于非達(dá)霉素[31]。有研究發(fā)現(xiàn)IBD成人患者中使用萬(wàn)古霉素治療的比甲硝唑治療的結(jié)腸切除術(shù)率低[16]，再住院率低，且住院時(shí)間也減少了近半[32]。

非達(dá)霉素是2011年引入的對(duì)CD初次感染及CDI首次復(fù)發(fā)有效的窄譜抗生素。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明，非達(dá)霉素療法CDI復(fù)發(fā)率比萬(wàn)古霉素療法更低[31]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用非達(dá)霉素治療的患者CDI復(fù)發(fā)率為19%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為29天[33]。但由于非達(dá)霉素的高額成本，其使用受到了限制[34]。

6.3 糞菌移植(fecal microbiota transplant,FMT)

FMT是指將健康個(gè)體的糞便灌輸?shù)交颊唧w內(nèi)以治愈某些特定疾病的新型治療方法，可通過(guò)鼻胃管、鼻空腸管、胃鏡、灌腸、結(jié)腸鏡等進(jìn)行[35]。一項(xiàng)研究表明對(duì)CDI的IBD人群進(jìn)行FMT沒(méi)有安全隱患，且無(wú)需免疫抑制治療，不過(guò)其反應(yīng)率低于非IBD人群；但1/4的IBD患者在FMT后出現(xiàn)臨床IBD加重，甚至部分患者需要手術(shù)治療[36]。另一項(xiàng)研究也表明FMT治療CDI是有效的，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI有較好的療效，但仍需更多證據(jù)支持[37]。

6.4 其它治療

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CDI治療即將結(jié)束時(shí)予利福昔明可減少其復(fù)發(fā)的幾率[38]。有個(gè)案報(bào)道重癥CDI患者替加環(huán)素治療7～24 d后痊愈[39]，但替加環(huán)素并未被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于CDI治療，其療效也缺乏足夠證據(jù)證實(shí)。有文獻(xiàn)證實(shí)靜脈注射免疫球蛋白對(duì)CDI的療效，但仍需更多的研究證明[40]。此外，患者并發(fā)腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸、重癥感染性休克等情況或內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)及時(shí)予外科治療，如結(jié)腸切除術(shù)、結(jié)腸曠置回腸造瘺術(shù)等[41]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中使用疫苗預(yù)防CDI可能有效，但仍需更多證據(jù)支持[42]。

綜上所述，CDI是IBD的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨著IBD人群中CDI發(fā)病率逐年上升，越來(lái)越多的人們關(guān)注IBD人群中CDI的研究。在臨床上，IBD患者CDI與IBD加重難以區(qū)分，加大了治療難度。甲硝唑、萬(wàn)古霉素、非達(dá)霉素等都可用于CDI治療。因甲硝唑耐藥性及副作用的存在，其應(yīng)用已減少。而非達(dá)霉素的高額成本也限制了其應(yīng)用。FMT是一種新興的治療方法，對(duì)復(fù)發(fā)性CDI的治療有不錯(cuò)的療效。此外，我們也相信會(huì)有更多治療方案被研發(fā)用于IBD患者合并CDI的治療。

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