復(fù)發(fā)性急性胰腺炎危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

班猛猛，史煉鋼，王 東，王恩博

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院 肝膽外科，遼寧 大連 116033)

胰腺或(和)胰周組織的炎癥可導(dǎo)致急性胰腺炎(AP)的發(fā)作，AP的反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致RAP，并有發(fā)展成為慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)的傾向。由于缺乏對胰腺炎發(fā)作間期長期適當(dāng)?shù)碾S訪，缺少標(biāo)準(zhǔn)指南及研究方案，阻礙了對RAP危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究。本文就現(xiàn)有的RAP危險(xiǎn)因素相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 RAP的相關(guān)定義

“復(fù)發(fā)性急性胰腺炎”一詞在1948年被Henry Doubilet首次在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中使用[1],但一直未被認(rèn)可，直到1963年馬賽會(huì)議上才被正式命名[2]。到目前為止，復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)被正式命名已有了50余年，但對其臨床本質(zhì)的認(rèn)識依然較少。根據(jù)我國急性胰腺炎最新診治指南，AP在臨床上定義如下: (1)與AP相符合的腹痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；(3)腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)改變[3]。若患者存在胰管的改變、胰腺結(jié)石、纖維化或鈣化則被認(rèn)為是慢性胰腺炎(CP)，可同時(shí)伴有外分泌或內(nèi)分泌不足[4]。復(fù)發(fā)性胰腺炎定義:(1)胰腺炎多次發(fā)作；(2)每次發(fā)作完全或幾乎完全治愈；(3)發(fā)作間隔超過3個(gè)月[5]。胰腺炎發(fā)作后的3個(gè)月是重要時(shí)期，因?yàn)榇蠖鄶?shù)胰腺炎的發(fā)作可持續(xù)3個(gè)月。如果AP的病人3個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)腹部疼痛伴胰酶升高，可能是前次胰腺炎的并發(fā)癥而非RAP。特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(Idiopathic recurrent acute pancreatits,IRAP)是指通過病史、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、化驗(yàn)(肝功能試驗(yàn)、血清鈣、血清甘油三酯)和腹部影像學(xué)檢查仍未明確病因的胰腺炎。真特發(fā)性胰腺炎(True IRAP，TIRAP)是指即使通過行更詳盡的檢查(遺傳相關(guān)檢查、膽汁顯微鏡、磁共振逆行胰膽管造影、超聲內(nèi)鏡或細(xì)針穿刺檢查(FNA)或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影)仍不能明確病因的胰腺炎[6]。這樣分類的基本目的是為RAP的病人制定階梯性診療計(jì)劃，先是常規(guī)檢查，其次是更深入全面的檢查。

2 復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素

AP初次發(fā)作后會(huì)有多大概率復(fù)發(fā)目前還沒有確切的答案，圍繞這一問題的各種研究認(rèn)為，約10%～30%的AP患者會(huì)反復(fù)發(fā)作，但由于對RAP定義的差異，常見病因和研究方法的不同，這個(gè)比例會(huì)有一定的偏差，且這個(gè)比例取決于初次發(fā)作的病因是否被移除。一項(xiàng)來自瑞典的回顧性研究，通過對1376例AP患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，AP復(fù)發(fā)率為21%，其中2/3的人在3個(gè)月內(nèi)第二次發(fā)作。在這項(xiàng)研究中引起AP復(fù)發(fā)的常見的病因是膽石癥(35%)和酒精性(30%)[7]。這項(xiàng)研究的結(jié)果與其他研究的酒精性AP的復(fù)發(fā)率46%～50% 及膽道疾病治療不徹底胰腺炎復(fù)發(fā)率33%～60%形成鮮明的對照[8]。大多數(shù)RAP的發(fā)作是輕-中重癥的(95%)，死亡率約占1%。AP復(fù)發(fā)率最高的是胰膽管畸形(80%)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間59.5個(gè)月，之后的是酒精AP(復(fù)發(fā)率36%和復(fù)發(fā)間隔時(shí)間24.8個(gè)月)，不明原因AP(復(fù)發(fā)率18%和間隔時(shí)間為9.6個(gè)月)和膽石癥相關(guān)AP(復(fù)發(fā)率7%及間隔時(shí)間12.3月)。

2.1 膽石癥

微小結(jié)石是指大小<3 mm的小石頭，膽泥是指碳酸鈣結(jié)石，膽紅素鈣顆粒及懸浮在黏液層的無定形的膽固醇結(jié)晶、糖蛋白和細(xì)胞碎片的混合物[9]。膽道微結(jié)石，由于它的尺寸及容易從膽囊至十二指腸的特性，可以造成壺腹部梗阻導(dǎo)致AP發(fā)作或反復(fù)發(fā)作形成RAP；又因結(jié)石對乳頭的反復(fù)刺激，造成乳頭狹窄及發(fā)展為Oddi括約肌功能障礙(Sphincter of Oddi Dysfunction, SOD)。許多證據(jù)支持其在RAP中的作用：首先，它增加RAP的發(fā)病率(占IRAP的60%～73%)[10]。第二，AP的復(fù)發(fā)在膽囊切除術(shù)后幾乎消失[11]。通常認(rèn)為，在膽汁顯微鏡檢查下，膽汁結(jié)晶和膽道微結(jié)石是同一種存在，但二者的本質(zhì)不同。膽汁結(jié)晶本身不會(huì)導(dǎo)致胰腺炎。以前的研究認(rèn)為膽汁顯微鏡檢(MBE)為隱匿性膽石病的金標(biāo)準(zhǔn)，但現(xiàn)在已經(jīng)被超聲內(nèi)鏡(Endoscopic ultrasound,EUS)代替，其不僅對膽道結(jié)石有與MBE相似的陽性診斷率，而且同時(shí)具有其他病因的診斷能力[12]。確診微小結(jié)石是引起RAP的病因是用EUS檢測到微小結(jié)石且在胰腺炎的第一個(gè)24 h內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶升高。另一點(diǎn)要注意的是對于有長期RAP病史的人，檢查發(fā)現(xiàn)有微結(jié)石，并不能說明微結(jié)石是引起RAP的原因，因?yàn)榻Y(jié)石不會(huì)保持多年一直處于微小狀態(tài)。且微結(jié)石不能成為膽囊切除術(shù)后病人RAP的病因。

膽囊結(jié)石可引起胰腺炎的反復(fù)發(fā)作，其發(fā)病機(jī)制可能為：有研究認(rèn)為膽囊結(jié)石患者常合并膽囊-Oddis括約肌之間神經(jīng)的興奮與抑制異常[13]。榮大慶等[14]的研究認(rèn)為膽囊結(jié)石患者體內(nèi)膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)水平明顯升高,CCK可能刺激Oddis括約肌痙攣、影響胰液分泌，從而引起胰腺炎的發(fā)生，這可解釋許多膽囊結(jié)石而不伴膽總管梗阻的患者并發(fā)急性胰腺炎，而膽囊結(jié)石患者CCK水平升高可能與膽囊炎反復(fù)炎癥發(fā)作后，膽囊內(nèi)CCK受體下調(diào)后導(dǎo)致CCK反饋性異常升高有關(guān)，故對于由膽囊結(jié)石引起的膽源性胰腺炎患者即使不合并膽道梗阻，也應(yīng)早期行膽囊切除術(shù)。對于膽源性輕癥急性胰腺炎患者，推薦在首次胰腺發(fā)作期間行膽囊切除術(shù)[15-16]。然而有學(xué)者持反對意見，認(rèn)為膽囊切除術(shù)后的患者易在膽總管內(nèi)殘留微小結(jié)石，更容易引起急性胰腺炎的反復(fù)發(fā)作[17]。其中可能原因有：(1)在行膽囊切除術(shù)中，尤其是腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，由于機(jī)械或非機(jī)械(如氣腹)的壓力，使術(shù)中部分微小結(jié)石由膽囊管進(jìn)入到膽總管中，引起膽總管結(jié)石的發(fā)生。且影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)殘存的微小結(jié)石，長期反復(fù)刺激胰膽管，引起胰腺炎的反復(fù)發(fā)作；(2)由于患者的術(shù)前檢查不夠詳盡，或術(shù)中因手術(shù)器械的局限性，致使結(jié)石存在于膽總管難以被發(fā)現(xiàn)，術(shù)后由于殘存在膽總管下端結(jié)石會(huì)反復(fù)刺激損傷到膽道黏膜，致使黏膜水腫，甚至發(fā)生膽道梗阻。

2.2 酒精因素

酒精因素是西方國家患者胰腺炎發(fā)作的首要病因，歐洲大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)RAP的發(fā)病率為27%，酒精性胰腺炎(57%)為最常見的病因[18]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示我國近10年間AP復(fù)發(fā)率為24.25%,酒精性病因占16.96%[19]。與西方國家相比，我國酒精性胰腺炎所占比例不高，原因可能為地域、文化、生活習(xí)慣等的差異，也可能和基因因素有關(guān)。有研究認(rèn)為約有17%的急性胰腺炎患者會(huì)復(fù)發(fā)，且認(rèn)為8%的胰腺炎患者會(huì)發(fā)展為CP，且酒精為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[20]。對于酒精性胰腺炎患者，戒酒能否可減少其復(fù)發(fā)有兩種不同的觀點(diǎn)。Nikkola等[21]認(rèn)為，第一次酒精性胰腺炎發(fā)作后，戒酒能夠減少胰腺炎的反復(fù)發(fā)作，且降低出現(xiàn)胰腺功能失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。而Jussi等[22]持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為短期戒酒并不能阻止胰腺炎的復(fù)發(fā)。盡管戒酒能否阻止胰腺炎復(fù)發(fā)尚有爭議，但酒精可引起急性胰腺炎的發(fā)作基本達(dá)成共識，致病機(jī)制可能為：乙醇可引起十二指腸乳頭痙攣，導(dǎo)致Oddi括約肌功能障礙，胰液引流不暢；乙醇亦可引起胰管蛋白栓，堵塞胰管，導(dǎo)致胰液排泄障礙；乙醇對胰腺腺泡細(xì)胞也有毒性作用。在臨床實(shí)踐中，酒精性胰腺炎患者因再次飲酒入院患者不在少數(shù)，作者認(rèn)為對此類患者，應(yīng)加強(qiáng)宣教，積極戒酒，去除引起胰腺炎發(fā)作的危險(xiǎn)因素。

2.3 高脂血癥

隨著人們生活水平的日益提高，高脂血癥性胰腺炎(HLP) 發(fā)病率也逐漸升高，近15 年內(nèi)其發(fā)病率升高了2.6倍[23]。有研究支持高甘油三酯是引起RAP的危險(xiǎn)因素[24],且HLP更易發(fā)生于男性，尤其是中青年[25]。高血脂引起胰腺炎發(fā)作發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為影響的原因可以歸為3種: (1)直接產(chǎn)生的損傷：通常情況下存在胰腺內(nèi)或周圍的甘油三酯會(huì)被胰脂肪酶水解成游離的脂肪酸，這時(shí)會(huì)有白蛋白結(jié)合這些游離的脂肪酸，但是當(dāng)游離脂肪酸量超過能夠結(jié)合的白蛋白量時(shí)，過多的游離脂肪酸就會(huì)損傷胰腺泡細(xì)胞血管及內(nèi)皮細(xì)胞；(2)血液循環(huán)障礙：甘油三酯含量過高會(huì)抑制纖溶酶原、AMY、UAMY 及Ⅶ因子活性，并且血清中血脂過高容易出現(xiàn)血栓堵在微血管，導(dǎo)致胰腺中的血液循環(huán)異常，組織得不到充足的血液供應(yīng)出現(xiàn)壞死；(3)胰蛋白酶原被激活，當(dāng)患者發(fā)生AP時(shí)，游離脂肪酸增多會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的蛋白酶原，這樣會(huì)加重對胰腺泡細(xì)胞的損傷[26]。胰腺的炎癥亦可損傷胰島細(xì)胞，胰島素分泌不足引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致AP 患者血脂濃度升高，對于高脂血癥的AP患者，兩者互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。Fortson等[27]的研究也支持此觀點(diǎn)，認(rèn)為HLP最常見的既往病史是肥胖和糖尿病，高達(dá)70%。臨床實(shí)踐研究也表明，AP復(fù)發(fā)與HLP呈正相關(guān)，性別、年齡、堿性磷酸酶水平與HLP呈負(fù)相關(guān)。

2.4 Oddi括約肌功能障礙(Sphincter of Oddi Dysfunction,SOD)

推測SOD在引起胰腺炎中的機(jī)制為Oddi括約肌機(jī)械或功能性狹窄引起胰液的排出受阻[28]。盡管是否SOD是RAP的病因仍存在較多爭議，但已有充足的證據(jù)證明其在RAP的作用。首先，對RAP的患者行Oddi括約肌測壓術(shù)(SOM)，表現(xiàn)SOD(定義為基底括約肌壓力>40 mmHg)在IRAP患者中占15%～72%,其次，行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)可使RAP復(fù)發(fā)率減少60%～95%[29]，其機(jī)制可能為切斷了括約肌的共同通道，同時(shí)減少殘余胰括約肌長度從而非降低基礎(chǔ)胰括約肌壓力。Wehrmann[30]發(fā)表的一項(xiàng)長期(≥10年)隨訪研究，通過隨訪觀察行乳頭肌切開的Oddi括約肌功能障礙的RAP患者，發(fā)現(xiàn)在隨訪的前兩年胰腺炎的復(fù)發(fā)率為14%，與雙內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)或胰十二指腸吻合術(shù)后胰腺炎的復(fù)發(fā)率一致。

2.5 胰腺分裂(Pancreas Division，PD)

目前，PD是胰腺最常見先天異常，約占西方國家健康人群的3%～15%[31]。其對RAP的影響，有兩種學(xué)派。支持者認(rèn)為PD功能性阻礙了胰液分泌，故其是RAP的致病因素[32]。證明這種觀點(diǎn)的證據(jù)很多。首先，有研究發(fā)現(xiàn)，PD與非PD相比，胰腺導(dǎo)管壓力明顯升高[33]。其次，內(nèi)鏡下胰管括約肌切開或外科行胰十二指腸手術(shù)，能夠降低復(fù)發(fā)AP的風(fēng)險(xiǎn)[34]。第三， Gonoi和他的同事通過行MRCP檢查發(fā)現(xiàn)PD在IRAP中的比例較高(33%)，正常人中PD的比例僅占2.6%[35]，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而，新的研究認(rèn)為PD本身不會(huì)引起RAP。一些作者認(rèn)為，在RAP中檢測到PD可能是偶然性發(fā)現(xiàn)。Bertin等[36]在研究基因突變時(shí)用MRCP判斷IRAP中PD所占的比例，發(fā)現(xiàn)與健康人或酒精性胰腺炎的病人相比，PD在IRAP中發(fā)病率并未增加，但是在CFTR基因突變的病人中，PD的患病率增加。其它研究也發(fā)現(xiàn)在合并PD的RAP患者中基因突變的患病率高。所以，新的觀點(diǎn)認(rèn)為PD作為基因突變的輔助因子引起RAP。

2.6 基因因素

自從Whitcomb描述了關(guān)于胰腺炎的基因突變后，多項(xiàng)研究表明易感基因和修飾基因的基因突變與RAP的發(fā)病機(jī)制有相關(guān)性[37-38]。與RAP相關(guān)的基因突變有CFTR(囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑)，SPINK1(絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal-1型)和胰蛋白酶原(陽離子胰蛋白酶原)。這些突變通過延遲胰腺對損傷的保護(hù)作用使胰腺易于復(fù)發(fā)。這些突變也見于解剖變異(PD)和代謝紊亂(高甘油三酯血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥)患者，這些因素也會(huì)使人易于發(fā)展形成RAP，說明這些基因突變在RAP中發(fā)揮的重要作用。RAP的患者通常是年輕人，多年以后由于基因突變發(fā)展為CP。一項(xiàng)來自意大利的回顧性研究，通過對78例兒童IRAP患者，行ERCP、汗液氯化物分析、突變分析發(fā)現(xiàn)，20.5%的患者有陽性家族史，汗液氯化物分析異常占10.3%，膽道結(jié)石6.5%，易感基因突變的占51.2%(CFTR 39.6%，SPINK1 7.1%和PRSS1 4.5%)[39]。目前在臨床上，檢測遺傳性胰腺炎基因突變僅限于PRSS1基因，其是常染色體顯性遺傳，有較高的陽性率，可見于胰腺惡性腫瘤，其余的易感基因僅用于研究目的。一項(xiàng)研究建議首先在IRAP患者中行PRSS1測試，如果PRSS1基因陰性則檢測CFTR基因，如果PRSS1和CFTR均陰性，則檢測SPINK1 基因[40]?；驕y試對年輕和RAP的患者有利，但它對規(guī)范化治療并沒有幫助，僅能幫助建立疾病的因果關(guān)系及預(yù)測病人未來發(fā)展為CP/胰腺腺癌的可能性。由于缺乏長期隨訪性研究阻礙了對遺傳因素所扮演作用的理解，因?yàn)橐认傺椎氖状伟l(fā)作可能只是AP的發(fā)作(遺傳或非遺傳的)或首次CP的發(fā)作，RAP的發(fā)作間隔可能被無癥狀時(shí)期分開數(shù)月至數(shù)年。

2.7 其他病因

其他病因引起的AP復(fù)發(fā)取決于是否對病因行有效的治療。對原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的高血鈣癥患者行外科治療能夠減少急性胰腺炎復(fù)發(fā)[41]。對高甘油三酯血癥患者如果通過飲食和藥物治療使血清甘油三酯水平降低到正常，則可以預(yù)防其復(fù)發(fā)[42]。有超過100種藥物與AP有關(guān)，連續(xù)使用可能與RAP相關(guān)[43]。如果某種藥物與胰腺炎的發(fā)作存在相同的潛伏期，那么這種藥物可能被懷疑為胰腺炎的病因。但陽性藥可能是偶然的，并不能證明藥物與胰腺炎的發(fā)作有相關(guān)性，其復(fù)發(fā)可能是由于膽道微結(jié)石所致或?yàn)樘匕l(fā)性復(fù)發(fā)性胰腺炎。

3 小結(jié)與展望

RAP是常見的、仍未完全闡明的疾病。由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)定義、有效的評估方案，阻礙了對其發(fā)病機(jī)制的闡明。對內(nèi)鏡/手術(shù)治療IRAP相關(guān)研究的分析因缺乏顯著隨訪期同樣受阻。隨著更多的技術(shù)提升和使用，引起胰腺炎的不常見病因能夠被確定，越來越少的病人被歸為特發(fā)性。

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