非小細(xì)胞肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及影響因素

楊鈞媛，張 穎，李 曼

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院 2016 級，遼寧 大連 116044； 2.荊門市第一人民醫(yī)院 胸外科，湖北 荊門448000；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連 116027)

肺癌目前是全世界男性和女性與癌癥相關(guān)死亡的最常見原因，它的死亡率超過3個常見癌癥(結(jié)腸癌，乳腺癌和胰腺癌)的聯(lián)合[1]。在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率也迅速增加，居所有惡性腫瘤之首。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC患者最常見也是最主要的轉(zhuǎn)移方式，是顯著影響其臨床預(yù)后的重要因素?，F(xiàn)在越來越多的早期肺癌被篩查出來，因此既能比較徹底地切除腫瘤，又能最大限度地保留健康肺組織的手術(shù)方式越來越受到歡迎，但其腫瘤切除徹底性夠不夠，指征該如何掌握等問題的解決必然需要相應(yīng)的理論來支持，本文綜述了NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及相關(guān)影響因素，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)，從而提高肺癌患者的生存率、降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

1 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC患者最常見也是最主要的轉(zhuǎn)移方式。最初癌細(xì)胞經(jīng)支氣管或肺血管周圍的淋巴管道，先侵入鄰近的肺段或肺支氣管周圍的淋巴結(jié)，然后根據(jù)癌所在部位，到達(dá)肺門或氣管隆嵴下淋巴結(jié)，或侵入縱膈淋巴結(jié)和支氣管淋巴結(jié)，最后累及鎖骨上前斜角肌淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)。故NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多數(shù)是按肺內(nèi)淋巴結(jié)到肺門淋巴結(jié)再到縱隔淋巴結(jié)的順序進(jìn)行逐級轉(zhuǎn)移[2],且縱膈、支氣管及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般發(fā)生在肺癌同側(cè)，但也可以在對側(cè)，即所謂交叉轉(zhuǎn)移。若肺癌侵入胸壁或者膈肌后，可向腋下淋巴結(jié)或上腹部主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 NSCLC的主要轉(zhuǎn)移部位包括腦(47%)，骨(36%)，肝臟(22%)，腎上腺(15%)，胸腔(11%)和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(10%)。而其他器官轉(zhuǎn)移非常罕見，一般<5%。所以我們可將其定義為罕見轉(zhuǎn)移。

2 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理生理過程

NSCLC轉(zhuǎn)移是一個多因素參與、多方面綜合的過程。這個過程可被分解為幾個孤立的步驟：如血管生成，缺氧，循環(huán)和建立轉(zhuǎn)移點(diǎn)。Popper HH[3]發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)實(shí)中，這些過程中的幾個過程重疊并且甚至同時發(fā)生。 通過淋巴路徑的轉(zhuǎn)移相比較血行擴(kuò)散，通常需要更長的時間才會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。NSCLC有一些優(yōu)先轉(zhuǎn)移位點(diǎn)，例如腦，骨骼和腎上腺腺體，晚期可轉(zhuǎn)移到其他器官。轉(zhuǎn)移需要細(xì)胞向氧張力更高處遷移，其基于細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變(上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)變)，并通過基質(zhì)內(nèi)的取向、基質(zhì)相互作用以及與免疫系統(tǒng)的通信以避免攻擊。 而一旦在血流或淋巴中，細(xì)胞必須通過凝固系統(tǒng)進(jìn)行捕獲，以在小血管剪應(yīng)力下存活，并找到可外滲的正確位置。 如果在轉(zhuǎn)移位點(diǎn)外，腫瘤細(xì)胞必須學(xué)習(xí)與“外源”基質(zhì)細(xì)胞交流，以建立血管供應(yīng)并再次表達(dá)誘導(dǎo)免疫耐受的分子。由于空間限制，我們只討論遷移過程。

腫瘤細(xì)胞遷移有兩種不同的形式，單細(xì)胞或小細(xì)胞簇運(yùn)動和組織細(xì)胞的大群運(yùn)動，前者見于未分化NSCLC細(xì)胞中，后者見于腺泡腺癌或一些鱗狀細(xì)胞癌中。對于小細(xì)胞簇運(yùn)動，似乎比較容易遷移，而單細(xì)胞更容易，例如，紡錘細(xì)胞形態(tài)使得其更好的運(yùn)動。腫瘤細(xì)胞在遷移期間減少或甚至廢除細(xì)胞角蛋白絲，增加或從頭表達(dá)α-肌動蛋白和波形蛋白，這常見于鱗癌、腺癌。其中肺腺癌的高平滑肌肌動蛋白基因ACTA2高表達(dá)表明有明顯增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)率和不良預(yù)后。 ACTA2下調(diào)可明顯阻止腫瘤細(xì)胞體外遷移，入侵和克隆形成，而ACTA2上調(diào)與c-MET和粘著斑激酶(FAK)的表達(dá)相關(guān)。在基質(zhì)內(nèi)遷移需要腫瘤細(xì)胞的幾種變化，其中一種是形成偽足。酪氨酸激酶底物5(Tks5)是一種支架蛋白，對形成偽足是所必需的。 皮質(zhì)激素和神經(jīng)Wiskott-Aldrich綜合征蛋白(N-WASP)可進(jìn)一步調(diào)節(jié)Tks5和α-肌動蛋白的表達(dá)[4-5]。然而，遷移的腫瘤細(xì)胞似乎受不同基因或機(jī)制的調(diào)節(jié)，而腫瘤細(xì)胞可能需要適應(yīng)不同機(jī)制的遷移條件，并在癌變過程中使用它。比如肌球蛋白重鏈9(MYH9)和Copine III(CPNE3)與肺癌細(xì)胞系的遷移和侵襲呈正相關(guān)，在小鼠模型中，如果CPNE3被敲除，轉(zhuǎn)移能力可被抑制，此外，CPNE3蛋白表達(dá)水平與NSCLC臨床分期呈正相關(guān)[6]。

3 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤位置的關(guān)系

盡管腫瘤位置未納入第七版國際肺癌研究協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移(TNM)分期系統(tǒng)，但腫瘤位置一直被認(rèn)為是一種潛在的預(yù)后因素。Ye等[7]最近的一項(xiàng)研究表明腫瘤位置與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者的長期癌癥特異性存活率(cancer-specific survival,CSS)相關(guān)。Xiong等[8]的一項(xiàng)研究表明腫瘤位置與N2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)顯著相關(guān)，較前的研究發(fā)現(xiàn)非上葉腫瘤位置是I期或III期NSCLC患者的不良預(yù)后因素，下葉腫瘤較上葉的腫瘤具有更差的生存期及不良預(yù)后[9]，尤其是左下葉(LLL)腫瘤[10]，其可明顯增加IB期NSCLC患者死亡風(fēng)險[11]。Kudo Y等[12]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在LLL的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，5年存活率顯示是顯著下降的。因此認(rèn)為，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LLL腫瘤與NSCLC患者的死亡率密切相關(guān)。說明在淋巴結(jié)陽性患者中， 左下葉(LLL)腫瘤提示可能有一個不良預(yù)后，這個發(fā)現(xiàn)的根本原因不是完全清楚，但推測可能是淋巴管通道在葉瓣之間不同，下葉腫瘤通過肝門淋巴結(jié)與對側(cè)節(jié)點(diǎn)連接，具有比上葉腫瘤更頻繁擴(kuò)散的傾向，因此，對側(cè)縱隔引流從非上部腫瘤可能更常見，從而導(dǎo)致不利預(yù)后。同時有研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)肺癌主要轉(zhuǎn)移到同側(cè)縱隔淋巴結(jié)。而左肺癌中，對側(cè)和同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到每一側(cè)頻率大致相同，通過對淋巴引流進(jìn)行動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，從RLL的基底段的引流很少分布到縱隔的左側(cè)。相比之下，從左肺的對側(cè)縱隔引流相對常見，一般通過子節(jié)點(diǎn)發(fā)生，比如左肝門淋巴管通過子節(jié)點(diǎn)連接到左氣管支氣管節(jié)點(diǎn)或右氣管旁節(jié)點(diǎn)。因此，LLL腫瘤可能傾向于擴(kuò)散到對側(cè)縱隔淋巴結(jié)。

此外Kuroda H等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)左上肺癌(LUL)是N2疾病患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素，Puri等[14]最近的一項(xiàng)研究表明，腫瘤位置不能預(yù)測病理性I期和II期NSCLC患者的生存。 Kudo等[12]也報道腫瘤位置僅影響有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者的長期生存。此外，Whitson等[1]研究發(fā)現(xiàn)，盡管腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移量相關(guān)，但不是生存的獨(dú)立預(yù)測因子。目前考慮出現(xiàn)矛盾結(jié)果，部分可能是是由于腫瘤位置分類方法的不同，例如非上和上，右側(cè)和左側(cè)，LLL與非LLL腫瘤。此外，各種手術(shù)方法，包括肺切除術(shù)，楔形切除術(shù)，和節(jié)段切除術(shù)，不同的術(shù)式可能影響可切除的NSCLC患者的生存 。

4 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤大小的關(guān)系

許多研究已證實(shí)腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間密切相關(guān)，而腫瘤大小也是決定T 分期的重要因素， Rami-Porta等[15]進(jìn)行的大量數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積越大越大， NSCLC的5年OS率越小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，并隨著腫瘤向肺周圍組織侵犯的程度增加而增加，Zhang等[16]的研究結(jié)果表明，隨著腫瘤大小的增加，生存惡化的趨勢越顯著。起初有人研究早期淋巴結(jié)陰性的NSCLC，結(jié)果表明腫瘤大小影響淋巴結(jié)陰性早期NSCLC的生存[17-18]，隨著腫瘤大小的增加，其存活率的也逐漸降低[19]。同樣，在局部浸潤性腫瘤和淋巴結(jié)陽性的腫瘤中也觀察到類似的關(guān)系。因此，對于早期和淋巴結(jié)陽性以及局部侵入性NSCLC，腫瘤大小仍然是一個獨(dú)立的預(yù)后因素。李道勝等[20]的一項(xiàng)研究表明NSCLC 的T分期與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，隨著T分期的增加，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也明顯增大，之前Xiong等[8]也證實(shí)T階段是影響N1和N2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個獨(dú)立的因素，但是具體腫瘤直徑多大會與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著相關(guān)性呢？有研究表明腫瘤直徑>4 cm是淋巴結(jié)陰性的唯一獨(dú)立危險預(yù)測因子，這一結(jié)果在Fan等[21]的一項(xiàng)研究中被再次證實(shí)，并與Kudo先前的報告一致。易光輝等[22]的最近的一項(xiàng)研究提示腫瘤直徑<1.5 cm 的T1 期肺癌患者與腫瘤直徑≥1.5 cm 的T1 期肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率具有顯著性差異。因此，在臨床上行CT 或胸片等影像學(xué)檢查及纖維支氣管鏡檢查若發(fā)現(xiàn)腫瘤體積較大或有向肺組織外浸潤等情況，需警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，因此對于這些淋巴結(jié)有稍高轉(zhuǎn)移可能的患者，術(shù)中淋巴結(jié)清掃時應(yīng)仔細(xì)認(rèn)真，盡量徹底清掃肺門、肺葉間及縱隔淋巴結(jié)，以最大限度地減少術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率，并有助于臨床正確地進(jìn)行T 分期及指導(dǎo)術(shù)后的綜合治療。

5 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

腫瘤標(biāo)記物與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且廣泛用于治療肺癌，包括診斷，評估肺癌治療的有效性，監(jiān)測治療后的復(fù)發(fā)和預(yù)測預(yù)后。目前臨床上有越來越多的生物標(biāo)記物[23]如經(jīng)典的CEA 、CYFRA、NSE,還有其他的新興的腫瘤標(biāo)志物如 EGFR，HER2，ALK、ROS1，BRAF，MET，VEGF和FGFR1等，而越來越多的證據(jù)表明生物標(biāo)志物與原發(fā)性肺癌中淋巴結(jié)受累程度之間存在關(guān)聯(lián)，Cabrera-AL等[24]研究表明腫瘤標(biāo)志物與肺癌分組顯著相關(guān)。晚期肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平高于早期肺癌患者，因?yàn)榱馨徒Y(jié)參與臨床分期，說明腫瘤標(biāo)志物與淋巴結(jié)之間可能有關(guān)聯(lián)。又有研究發(fā)現(xiàn)CEA 水平≥5.0 ng/mL 與N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。后來Chen等[25]的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)作為二分變量(CYFRA21-1≤5.0和CEA≤5.0組，CYFRA 21-1> 5.0或CEA> 5.0組)檢查時，腫瘤標(biāo)志物水平與存在陽性淋巴結(jié)顯著相關(guān)，這種相關(guān)性表明，在可切除的肺癌患者中，腫瘤標(biāo)記物水平是淋巴結(jié)惡性參與的臨床預(yù)測因子。

目前認(rèn)為NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的原發(fā)部位、腫瘤大小、腫瘤標(biāo)志物等有密切關(guān)系。腫瘤位置是一種潛力的預(yù)后因素，與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者的長期CSS相關(guān)。在淋巴結(jié)陽性患者中， 左下葉(LLL)腫瘤提示可能有一個不良預(yù)后；T 分期與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，隨著T 分期的增加，NSCLC的腫瘤體積越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，腫瘤大小>4 cm是淋巴結(jié)陰性的唯一獨(dú)立危險預(yù)測因子；而腫瘤標(biāo)志物與肺癌分期顯著相關(guān)。分期越晚，腫瘤標(biāo)志物水平越高，CEA 水平≥5.0 ng/mL、CYFRA21-1>5.0 ng/mL與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性；通過對這些因素的研究，同時結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理生理特征，有助于對目前NSCLC治療提供一些臨床和實(shí)驗(yàn)參考。

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