利福噴丁聯(lián)合胰島素強(qiáng)化降糖對(duì)糖尿病合并肺結(jié)核的療效

宋麗　岳峰

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科　洛陽　475001）

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約1/3的人口感染結(jié)核桿菌，2015年全球共有新發(fā)結(jié)核病患者約1 040萬例，有180萬人因結(jié)核病死亡，我國新發(fā)結(jié)核病患者約93萬，占全世界發(fā)病患者數(shù)的9.7%，是全球第三大結(jié)核病國家。糖尿病是肺結(jié)核的高危因素，糖尿病患者患肺結(jié)核的幾率是健康者的5～10倍，且糖尿病血糖控制不佳者的肺結(jié)核發(fā)病率是糖尿病控制良好者的3～5倍，不利于結(jié)核病的治療，容易出現(xiàn)治療時(shí)間延長、治療失敗、結(jié)核復(fù)發(fā)甚至死亡等[1]。目前，全世界糖尿病患病率激增，隨著糖尿病發(fā)病率的增加，結(jié)核病發(fā)病率隨之增加，現(xiàn)有肺結(jié)核患者中合并糖尿病者已高達(dá)15%[2]。另外，肺結(jié)核會(huì)使胰島分泌胰島素功能下降，出現(xiàn)糖代謝紊亂，使血糖水平波動(dòng)大不易控制，導(dǎo)致發(fā)病后糖尿病迅速加重，隨著糖尿病病情的加重，肺結(jié)核加速進(jìn)展、播散，兩者形成惡性循環(huán)[1]。尋找能有效控制血糖并增加抗結(jié)核治療有效率的治療方法，提高患者依從性，縮短療程，降低肺結(jié)核的治療失敗率和復(fù)發(fā)率及減少耐藥菌的產(chǎn)生，是治療糖尿病合并肺結(jié)核的關(guān)鍵。本研究采用利福噴丁聯(lián)合胰島素強(qiáng)化降糖治療糖尿病合并肺結(jié)核，取得了滿意的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月～2017年1月我院感染科收治的86例糖尿病合并肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。其中對(duì)照組中男32例，女11例；年齡34～72歲，平均年齡（53.79±9.85）歲；平均糖尿病病史（7.37±6.22）年；平均空腹血糖（11.07±2.71）mmol/L，平均餐后2 h血糖（17.15±3.60）mmol/L，平均糖化血紅蛋白（10.07±2.16）%。觀察組中男38例，女5例；年齡 36～73歲，平均年齡（54.16±9.82）歲；平均糖尿病病史（7.83±6.55）年，平均空腹血糖（11.74±1.70）mmol/L，平均餐后 2 h 血糖（17.42±3.58）mmol/L，平均糖化血紅蛋白（10.12±2.36）%。兩組患者一般資料相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合《中國肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS288-2008）》[3]的確診病例（菌陽肺結(jié)核）；初治患者；符合《2012年ADA2型糖尿病診療指南》[4]中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；無糖尿病并發(fā)癥者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)合并結(jié)核性胸膜炎或其他系統(tǒng)結(jié)核病者；妊娠期或哺乳期婦女；肝腎功能不全者；嚴(yán)重心、腦血管疾病患者；惡性腫瘤患者；長期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；精神病患者。

1.4治療方法

1.4.1常規(guī)治療及檢查兩組患者均常規(guī)給予飲食控制和改善生活方式等干預(yù)。所有患者均服用保肝藥物。治療過程中定期檢查血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能，進(jìn)行胸部DR或CT檢查和痰結(jié)核菌檢查；定期監(jiān)測(cè)三餐前后及睡前的血糖水平。

1.4.1對(duì)照組給予3HRZE/6HRE抗結(jié)核方案治療，每日晨服異煙肼0.3 g、吡嗪酰胺1.5 g、乙胺丁醇1.0 g和利福平0.6 g，1次/d；另口服降糖藥控制血糖。連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4.2觀察組給予3HL2ZE/6HL2E抗結(jié)核方案治療，每日晨服異煙肼0.3 g、吡嗪酰胺1.5 g和乙胺丁醇1.0 g，1次/d，口服利福噴丁0.6 g，2次/周；給予重組人胰島素（國藥準(zhǔn)字S20030004），6～18 IU/次，早中晚餐前30 min皮下注射；給予重組甘精胰島素（國藥準(zhǔn)字 S20050050），6～18 IU/次，睡前皮下注射。連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）抗結(jié)核治療療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后，患者肺部病變吸收＞1/2，空洞閉合或縮小，痰涂片未查出抗酸桿菌；有效：治療后，患者肺部病變部分吸收但＜1/2，空洞閉合或縮小，痰涂片未查出抗酸桿菌；無效：治療后，患者肺部病變無明顯變化，痰涂片仍能查出抗酸桿菌?？傆行?顯效率+有效率。（2）降糖效果觀察參考《2012年ADA糖尿病診療指南》[4]，2型糖尿病血糖水平理想標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖4.5～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L。監(jiān)測(cè)兩組患者治療期間血糖水平，記錄兩組患者血糖達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)所需時(shí)間，同時(shí)比較兩組患者治療后空腹及餐后2 h的血糖水平。（3）藥物不良反應(yīng)：治療期間，密切觀察并記錄患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況，定期監(jiān)測(cè)患者的血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能等指標(biāo)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療效果比較觀察組的總有效率為76.7%高于對(duì)照組的55.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表1。

表1　兩組治療效果比較

2.2兩組患者血糖指標(biāo)改善情況比較治療期間，觀察組患者空腹血糖及餐后2 h血糖水平達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)所需時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；且觀察組血糖波動(dòng)幅度明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；治療3個(gè)月末，觀察組患者的空腹血糖及餐后2 h血糖水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表2。

表2　兩組患者血糖指標(biāo)改善情況比較

表2　兩組患者血糖指標(biāo)改善情況比較

注：與對(duì)照組相比較，*P＜0.05。

達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間（d）觀察組對(duì)照組組別　n　空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）43 43 6.09±0.30*8.77±0.92 8.87±0.78*13.54±1.24 8.02±2.43*20.74±5.23

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)為肝功能損害、胃腸道癥狀；個(gè)別患者出現(xiàn)低血糖、發(fā)熱、皮疹或白細(xì)胞減少等。所有患者經(jīng)保肝及對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常，治療未受到影響。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表3。

表3　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3　討論

近年來，結(jié)核病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而糖尿病是肺結(jié)核的高危因素，2型糖尿病患者特別是血糖未控制好的病人，長期糖脂代謝紊亂，會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能異常，淋巴細(xì)胞亞群功能障礙，導(dǎo)致病人免疫力降低，給結(jié)核桿菌提供了很好的繁殖環(huán)境，促使肺結(jié)核發(fā)生發(fā)展；而活動(dòng)性肺結(jié)核的中毒癥狀又使胰島素分泌功能下降，導(dǎo)致糖尿病患者糖代謝紊亂加重，使血糖水平難以控制，加重糖尿病，甚至誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒[2]。另外，肺結(jié)核是慢性消耗性疾病，需要高能量、高蛋白、高脂肪和高維生素飲食以防止病情加重和再活動(dòng)；但糖尿病患者因糖、脂肪代謝紊亂，必須控制飲食，否則會(huì)使糖尿病加重。糖尿病和肺結(jié)核相互影響，治療時(shí)必須堅(jiān)持兩病兼治的原則。所以，尋找最佳的治療方案是減少糖尿病合并肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療失敗、肺結(jié)核復(fù)發(fā)及耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)鍵。

利福噴丁是利福平的環(huán)戊基衍生物，主要作用于細(xì)菌的RNA多聚酶，影響合成中磷酸酯鏈的形成，且對(duì)原核細(xì)胞多聚酶有高度選擇性，能聚集于巨噬細(xì)胞及結(jié)核桿菌體內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)細(xì)胞外的5倍[5]。利福噴丁對(duì)結(jié)核桿菌的最低抑菌濃度為0.12～0.25 g/ml，對(duì)結(jié)核分枝桿菌，尤其對(duì)生長期結(jié)核分枝桿菌的殺滅和抑制作用強(qiáng)。利福噴丁口服吸收好，6～8 h可達(dá)到血藥濃度高峰，與血清白蛋白結(jié)合率為98%～99%，半衰期為12 h，比利福平長4～5倍。研究表明，在肺結(jié)核的治療過程中，利福噴丁對(duì)痰菌轉(zhuǎn)陰及空洞吸收較利福平明顯有效，且藥物不良反應(yīng)少[6]。與利福平每天服藥相比，利福噴丁服藥2次/周，減少了患者服藥的頻率，提高了患者的耐受性，增加了患者的依從性，可以降低耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。利福噴丁具有高效、低毒的特性，更適用于進(jìn)行肺結(jié)核全程規(guī)律治療。

糖尿病合并肺結(jié)核患者的血糖控制效果直接影響抗結(jié)核治療的效果，有效的血糖控制可提高抗結(jié)核的治療效果。胰島素可以提高葡萄糖的利用率，合成肝糖原，抑制糖異生，促進(jìn)脂肪酸合成脂肪，促進(jìn)葡萄糖合成甘油三酯，同時(shí)保護(hù)和改善殘存的胰島β細(xì)胞[8]。胰島素強(qiáng)化治療是通過規(guī)律地使用胰島素，模擬人體胰島素生理分泌曲線，穩(wěn)定血糖，進(jìn)而達(dá)到長期有效控制血糖的目的[9]。在抗結(jié)核治療強(qiáng)化期，使用胰島素強(qiáng)化控制血糖，可在短時(shí)間內(nèi)控制高血糖狀態(tài)，使血糖達(dá)到理想水平，血糖波動(dòng)幅度小，有助于抑制結(jié)核桿菌的生長繁殖，提高抗結(jié)核療效。另外，血糖控制良好時(shí)，可以適當(dāng)增加營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，改善患者的營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。且大多數(shù)口服降糖藥物對(duì)肝腎有不同程度的損害，和抗結(jié)核藥物同時(shí)服用更容易出現(xiàn)肝腎功損害[8]，而胰島素可減少抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，特別是肝損傷。

本研究結(jié)果表明，利福噴丁聯(lián)合胰島素強(qiáng)化降糖治療糖尿病合并肺結(jié)核有較好的療效，是一種有效的治療方法。且利福噴丁聯(lián)合胰島素強(qiáng)化降糖治療較利福平聯(lián)合口服降糖藥物控制血糖治療不良反應(yīng)少，具有良好的安全性。

[1]Riza AL,Pearson F,Ugarte-Gil C,et al.Clinical management of concurrent diabetes and tuberculosis and the implications for patient services[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(9):740-75

[2]Kumar Nathella P,Babu S.Influence of diabetes mellitus on immunity to human tuberculosis[J].Immunology,2017,152(1):13-24

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部.肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[S].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.2-3

[4]王新軍,于文.2012年糖尿病診療指南-美國糖尿病協(xié)會(huì)[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2012,32(3):211-214

[5]王愛欣.利福平與利福噴汀抗結(jié)核治療效果對(duì)比分析[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè)),2015,36(4):179-180

[6]趙冠人,李國棟,馮端浩.利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核的Meta分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2012,9(2):73-74

[7]徐學(xué)昌.利福噴丁與利福平在肺結(jié)核治療中的藥效比較及安全性評(píng)價(jià)[J].海峽藥學(xué),2012,24(4):85-86

[8]吳璇,毛曉輝,王勃.強(qiáng)化血糖控制對(duì)肺結(jié)核化療效果的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(1):21-22

[9]魏鎖.強(qiáng)化降糖治療對(duì)肺結(jié)核合并糖尿病患者的臨床療效探討[J].糖尿病新世界,2016,19(24):45-46