血尿酸與腦小血管病患者血管性輕度認知障礙的相關性研究

李衍芳，高鳴，張志超，李雪梅

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是引起血管性輕度認知障礙（vascular mild cognitive impairment，VaMCI）最常見的病變，VaMCI是正常認知與血管性癡呆的過渡階段，是癡呆防治的關鍵時期[1-2]。在早期階段，大多數(shù)VaMCI患者無明顯臨床癥狀，所以有必要尋找對疾病預測有意義的因素[3]。

尿酸（uric acid，UA）是一種抗氧化劑和自由基清除劑，是影響老年人心腦血管的重要因素，UA作為大動脈粥樣硬化的危險因素已經(jīng)得到許多研究的支持[4-5]。目前很少有研究探討血清UA與CSVD患者VaMCI之間的關系，本研究對此進行了探討。

1　研究對象與方法

1.1研究對象 連續(xù)收集2015年10月-2017年6月于濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科就診的CSVD患者，符合以下標準：①依據(jù)中國CSVD診治共識，患者表現(xiàn)為進行性行走困難、二便失禁或認知功能下降等癥狀，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)為新發(fā)小的皮質下梗死、白質高信號、腔隙、微出血或血管周圍間隙，且皮層下病變直徑小于20 mm，既往無卒中史[6]。②年齡40～85歲。

參考美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）血管性輕度認知障礙診斷標準及蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA），CSVD患者被分為輕度認知障礙組（MoCA＜26分）和認知正常組（MoCA≥26分）[7]。對照組為年齡性別相匹配，頭顱MRI未見異常，且認知功能正常的體檢者。所有入組者均簽署知情同意書。

排除標準：①由于中毒、炎癥、腫瘤等其他病理改變引起的白質病變的患者；②根據(jù)美國精神障礙診斷與分類統(tǒng)計手冊第四版診斷為癡呆者[8]；③帕金森病等患有認知障礙的患者；④服用促智藥或維生素制劑的患者；⑤嚴重的心肝腎疾病、代謝綜合征、免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病的患者；⑥存在溝通障礙的患者；⑦近2周有手術史或嚴重感染的患者。

1.2臨床資料收集 記錄受試者的病史資料，包括人口統(tǒng)計學信息（年齡、性別、教育史），既往史（高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史）[9-12]，吸煙史（平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1年及以上者）和飲酒史（平均每天飲酒50 g及以上并連續(xù)1年及以上者）[13]，實驗室檢查（血糖、血脂、尿酸、同型半胱氨酸）等。

血清尿酸及其他生化指標檢測：采集受試者空腹肘靜脈血（禁食時間大于8 h），UA采用比色法測定，試劑盒由上?？扇A生物試劑有限公司提供，將靜脈血2 ml置于乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝管，3000 r/min離心10 min，取上清液置于強生VITROS3600全自動免疫分析儀進行檢測。同時測定同型半胱氨酸、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和空腹血糖等。以上操作由檢驗科醫(yī)師進行。

神經(jīng)心理學測試：采用MoCA量表進行評估，受試者15 min內完成該量表，總分30分，教育年限≤12年加1分，總分＜26分被認為有認知功能障礙。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗。相關分析采用Pearson相關分析。采用Logistic回歸分析進行多因素檢驗，將單因素分析中P＜0.05的因素納入多因素分析，計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（con fi dence interval，CI）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1單因素分析結果 研究共入組CSVD患者87例，男性52例（59.8%），平均年齡（67.83±6.98）歲，其中無認知障礙組40例，平均年齡（67.71±7.04）歲，男性24例（60.0%）；輕度認知障礙組47例，平均年齡（68.02±7.08）歲，男性28例（59.6%）。對照組44例，平均年齡（66.05±8.05）歲，男性25例（56.8%）。

無認知障礙組、輕度認知障礙組與對照組在年齡、受教育程度、高血壓史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸方面的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。血清UA及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平在3組之間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），兩兩比較顯示無認知障礙組及輕度認知障礙組UA水平[（315.15±56.76）μmol/L、（363.32±42.58）μmol/L]均高于對照組[（269.66±40.21）μmol/L]（均P＜0.001），Hcy水平[（17.28±3.82）μmol/L、（20.08±3.61）μmol/L]均高于對照組[（10.02±2.35）μmol/L]（均P＜0.001），且輕度認知障礙組血UA及Hcy水平高于無認知障礙組（均P＜0.001）（表1）。

2.2多因素分析結果 Logistic回歸分析顯示，血清UA（OR1.020，95%CI1.009～1.032，P=0.010），Hcy（OR1.246，95%CI1.061～1.463，P=0.007）是CSVD患者血管性輕度認知障礙的獨立危險因素。

2.3血UA與輕度認知障礙患者MoCA的相關性分析 輕度認知障礙組UA水平與患者蒙特利爾評估總分、視空間與執(zhí)行能力、記憶、語言負相關（表2）。

3　討論

CSVD是導致血管性輕度認知障礙的重要原因，若持續(xù)進展可轉化成血管性癡呆。既往研究發(fā)現(xiàn)，CSVD引起的認知障礙可能是由于腦內小血管發(fā)生病變，致皮質下白質及深部灰質缺血，以至額葉-皮層下環(huán)路切斷，特別是額前回背外側、額葉眶部和前扣帶回與紋狀體、蒼白球、丘腦腹內側核和丘腦背側核之間環(huán)路阻斷，最終影響信息處理速度、注意力及額葉執(zhí)行功能[1，14]。CSVD導致輕度認知障礙的傳統(tǒng)危險因素，除如高血壓、高脂血癥、糖尿病外，目前尚缺乏可靠的量化的預測因素。

表1　認知正常組、輕度認知障礙組與對照組臨床特征比較

表2　血清UA與輕度認知障礙組患者MoCA的相關性分析

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高尿酸水平會通過促進血管內皮炎癥反應和氧化應激，導致血管內皮功能紊亂和白質損傷，從而影響認知功能[15-16]。尿酸與認知功能關系密切，但目前研究結果不一。Schretlen David J等[17]對血清尿酸水平及腦白質病變進行分析發(fā)現(xiàn)，隨著血清尿酸水平增高，腦白質病變的程度逐漸增加。2013年的鹿特丹研究中發(fā)現(xiàn)，較高的血清尿酸水平與腦萎縮及認知功能減退呈正相關[18]。但S. M. Euser等[19]研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與認知障礙并無明顯相關，較高的尿酸水平可能意味著較好的認知演變。本研究將腦小血管病患者分為非認知障礙組及輕度認知障礙組，結果顯示，兩組患者血清尿酸水平均高于對照組，且認知障礙組血清UA水平高于非認知障礙組。多因素分析顯示血UA是CSVD患者輕度認知障礙的獨立危險因素。

血清尿酸水平對認知障礙的具體傾向，已經(jīng)有學者進行了相關研究。Schretlen David J等[17]發(fā)現(xiàn)高尿酸人群的言語及工作上的記憶能力、信息處理速度等方面下降。Tracy D Vannorsdall等[15]研究顯示血清尿酸與腦缺血患者的運算速度、記憶力、言語流暢性和白質高信號等顯著相關。本研究的相關性分析顯示，血清UA水平與CSVD輕度認知障礙患者蒙特利爾評估總分、視空間與執(zhí)行能力、記憶及語言呈負相關，與先前的研究相符。

本研究中，無認知障礙組、輕度認知障礙組與對照組在一些傳統(tǒng)危險因素上如高血壓、糖尿病、血脂之間的差異無統(tǒng)計學意義，與既往研究存在不一致性。高血壓、糖尿病、血脂異常等可導致血管受損，研究對象患有上述疾病病程的長短、病情的嚴重程度以及對疾病的防治都會對研究結果產(chǎn)生影響，研究結果的不一致可能與上述因素有關。本研究僅通過收集病例數(shù)進行研究，未對上述危險因素進行病程分級、嚴重程度分級，進一步研究其與認知功能損害的關系，那樣可能會獲得更精準的結果。

本研究還存在其他的局限性，首先本研究是橫斷面研究，不能解釋尿酸與腦小血管病患者輕度認知障礙的因果關系。其次本研究樣本量較少，研究對象為就診患者，存在一定局限性，還需進一步擴大樣本量進行深入研究。

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