撥云見(jiàn)日終有時(shí)：偏頭痛與卒中最新研究進(jìn)展

原文：YONGHUA ZHANG，AASHEETA PARIKH，SHUO QIAN. Migraine and stroke[J]. Stroke and Vascular Neurology，2017，2（3）：160-167.

近年來(lái)，已有研究表明偏頭痛與卒中存在相關(guān)性，尤其是缺血性卒中與先兆性偏頭痛。偏頭痛患者可出現(xiàn)偏頭痛性腦梗死，年輕女性較多。盡管有明確證據(jù)表明偏頭痛與卒中相關(guān)，但其機(jī)制、卒中與先兆性偏頭痛的相關(guān)性、治療、如何預(yù)防等方面都尚不明確。而偏頭痛與卒中共性的特征包括：①發(fā)病機(jī)制；②危險(xiǎn)因素；③臨床和影像學(xué)表現(xiàn)。因此，偏頭痛與卒中關(guān)系的深入研究至關(guān)重要。

來(lái)自美國(guó)伊利諾伊西北醫(yī)學(xué)院附屬愛(ài)德華神經(jīng)科學(xué)研究所的Yonghua ZHANG老師執(zhí)筆的這篇綜述，討論了偏頭痛與卒中相關(guān)的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)以及臨床管理等方面的新進(jìn)展，對(duì)二者之間的關(guān)系進(jìn)行了深入闡述。

流行病學(xué)

偏頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見(jiàn)病之一，發(fā)病率高達(dá)11%～15%。缺血性卒中約占卒中總數(shù)的80%，發(fā)生缺血性卒中的原因包括大動(dòng)脈粥樣硬化、小血管閉塞、栓塞、低灌注、其他原因等。以往研究表明，先兆性偏頭痛與缺血性卒中存在相關(guān)性，尤其在年齡≤45歲的年輕女性。偏頭痛患者發(fā)生的缺血性卒中可以歸類為“與偏頭痛共存的其他原因性腦梗死”，包括在先兆性偏頭痛的發(fā)作期出現(xiàn)的腦梗死，或偏頭痛先兆發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的腦梗死。偏頭痛性腦梗死多位于后循環(huán)，常見(jiàn)于年輕女性（圖1）。

偏頭痛性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①偏頭痛發(fā)作符合②+③；②既往有過(guò)典型先兆性偏頭痛發(fā)作的患者，先兆持續(xù)60 min以上；③影像學(xué)證明存在與先兆相關(guān)的腦梗死灶；④不能被其他診斷所解釋。

出血性卒中約占卒中總數(shù)的12%，已知的危險(xiǎn)因素包括高血壓、動(dòng)脈瘤、吸煙等。此外，偏頭痛作為腦出血的觸發(fā)因素有待于進(jìn)一步研究。臺(tái)灣學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)基于人口學(xué)、年齡、性別匹配的大型隨訪研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)2013年的Meta分析發(fā)現(xiàn)（共納入出血性卒中1600例），相比對(duì)照組，偏頭痛女性患者[危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）為1.55，95%可信區(qū)間（con fi dence interval，CI）1.16～2.07，P=0.003]以及45歲以下的偏頭痛女性患者（RR1.57，95%CI1.10～2.24，P=0.012），其出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。盡管這些研究提示偏頭痛與出血性卒中的聯(lián)系，但兩者的相關(guān)性及因果關(guān)系尚未明確，未來(lái)還需進(jìn)一步研究出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)與偏頭痛類型、年齡、性別、出血性卒中類型的關(guān)系。

圖1　典型偏頭痛性腦梗死磁共振成像DWI影像

發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

偏頭痛誘發(fā)卒中的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的主要理論包括：皮層擴(kuò)散抑制、炎癥因子、內(nèi)皮功能障礙、血管因素、遺傳因素等。

皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD）是區(qū)域性神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞去極化并沿皮層向鄰近區(qū)域傳播，導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)抑制的神經(jīng)生理學(xué)現(xiàn)象，與偏頭痛和腦缺血均有密切聯(lián)系。皮層擴(kuò)散性抑制與興奮性氨基酸遞質(zhì)釋放有關(guān)，并參與腦缺血損傷。

血管因素與偏頭痛有關(guān)，可導(dǎo)致缺血性卒中。事實(shí)上，有人建議將偏頭痛作為自發(fā)性椎動(dòng)脈夾層的易感因素，還有人建議將全身性血管疾病作為偏頭痛和缺血性卒中的易感因素。

盡管偏頭痛引起缺血性卒中的機(jī)制尚不明確，內(nèi)皮功能障礙仍被認(rèn)為是參與因素之一。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，女性先兆性偏頭痛患者的外周血液內(nèi)皮微粒（endothelial microparticles，EMPs）水平顯著升高，內(nèi)皮微粒水平升高與內(nèi)皮功能受損有關(guān)。

此外，遺傳因素在偏頭痛和缺血性卒中中發(fā)揮重要的作用。對(duì)猶太人的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛兒童患者凝血因子Ⅷ活性顯著增高。因此本文作者建議，偏頭痛患者應(yīng)進(jìn)行血液高凝狀態(tài)篩查。

心臟卵圓孔未閉與偏頭痛的關(guān)系尚不明確，卵圓孔未閉導(dǎo)致偏頭痛的機(jī)制可能為反常性栓塞，即靜脈系統(tǒng)的微栓子等物質(zhì)繞過(guò)肺循環(huán)，通過(guò)未閉的卵圓孔到達(dá)顱內(nèi)，進(jìn)而引起亞臨床腦缺血灶。卵圓孔封堵術(shù)治療偏頭痛的三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——STARFlex介入治療偏頭痛研究（Migraine Intervention With STARFlex Technology，MIST）、評(píng)估PFO封堵術(shù)對(duì)合并偏頭痛和PFO患者頭痛發(fā)生率作用的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（Prospective，Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects With Migraine and PFO Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management，PREMIUM）、先兆偏頭痛患者經(jīng)皮卵圓孔封堵術(shù)研究（the PFO Repair In Migraine with Aura，PRIMA）得出結(jié)論，手術(shù)并不能減少患者偏頭痛每月的發(fā)作天數(shù)，因此指南中尚未推薦卵圓孔封堵術(shù)作為偏頭痛的治療方法。盡管如此，但對(duì)于頻繁發(fā)作的先兆和頑固性偏頭痛，在對(duì)患者仔細(xì)評(píng)估后，卵圓孔封堵術(shù)仍可作為治療方案的選擇之一。

遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)

近年來(lái)，遺傳性因素在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中的作用已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。有些遺傳疾病的臨床表現(xiàn)也有偏頭痛，可引起血管損害，導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然這些與遺傳相關(guān)的卒中疾病是罕見(jiàn)的，但了解他們的臨床表現(xiàn)和診斷至關(guān)重要，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），是第一個(gè)已知的基因相關(guān)性卒中，其基因位點(diǎn)為NOTCH3，臨床特點(diǎn)為：89.9%的患者有先兆性偏頭痛發(fā)作的經(jīng)歷、卒中發(fā)生在后循環(huán)、伴有認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡年輕（中位數(shù)為48歲）。其他基因相關(guān)的卒中疾病包括伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）（基因位點(diǎn)為HTRA1）、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）（基因位點(diǎn)為T(mén)REX1）、伴小動(dòng)脈視網(wǎng)膜病和白質(zhì)腦病的遺傳性輕偏癱（hereditary infantile hemiparesis with arteriolar retinopathy and leukoencephalopathy，HIHRATL）（基因位點(diǎn)為COL4A1）、伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes，MELAS）（基因位點(diǎn)為MT-TL1）等。這些證據(jù)提示偏頭痛與血管性疾病有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，隨著遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，基因組篩查和對(duì)特殊疾病的了解，都可以應(yīng)用于患者的個(gè)體化預(yù)防和治療，并有望開(kāi)啟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。

神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)

偏頭痛患者影像學(xué)上常存在腦白質(zhì)高信號(hào)、亞臨床腦梗死灶（圖2）。腦白質(zhì)高信號(hào)表現(xiàn)為頭磁共振成像T2加權(quán)成像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（ fl uid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上呈高信號(hào)病變，其特點(diǎn)為多發(fā)的小病灶，多位于深部腦白質(zhì)及腦室旁。有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與腦白質(zhì)病變、亞臨床腦梗死、腦灰白質(zhì)體積變化相關(guān)，特別是先兆性偏頭痛、慢性長(zhǎng)期偏頭痛、頻繁發(fā)作的偏頭痛，兩者的相關(guān)性更強(qiáng)。偏頭痛患者存在腦白質(zhì)病變的臨床意義尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為白質(zhì)病變由缺血導(dǎo)致，并進(jìn)一步促進(jìn)偏頭痛，加重腦損傷。

哥本哈根一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)先兆偏頭痛相比，先兆偏頭痛患者發(fā)生腦白質(zhì)病變和亞臨床腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更大，且腦白質(zhì)病變分級(jí)與偏頭痛發(fā)作程度有一定關(guān)聯(lián)。兩項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的患病率是正常人的4倍。另有研究報(bào)道，伴有腦白質(zhì)病變的先兆偏頭痛患者，其靜息腦血流量減少；伴有腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者，血清中非對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平高于無(wú)腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者，而伴有皮質(zhì)受損的偏頭痛患者，血清中對(duì)稱二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）水平高于無(wú)皮質(zhì)受損的偏頭痛患者。由此可見(jiàn)，偏頭痛與腦白質(zhì)病變相關(guān)，可能是一些神經(jīng)代謝物引起靜息腦血流量減少所致。雖然偏頭痛患者中腦白質(zhì)發(fā)生率高的機(jī)制尚未完全明了，但它們?nèi)匀恢档酶嗟年P(guān)注和研究。

圖2　慢性偏頭痛患者磁共振成像FLAIR序列成像

臨床管理

偏頭痛治療方案的選擇需要根據(jù)患者的年齡、性別、危險(xiǎn)因素、用藥史等因素綜合考慮評(píng)估。與安慰劑相比，常用降壓藥物，包括β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI），在減少偏頭痛發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度及殘疾程度方面效果較好。另有案例報(bào)道，他汀藥物或他汀聯(lián)合維生素D對(duì)預(yù)防偏頭痛發(fā)作有一定療效。雖然目前尚無(wú)關(guān)于偏頭痛患者缺血性卒中的初級(jí)預(yù)防推薦指南，但從臨床角度出發(fā)，選擇能同時(shí)減少偏頭痛發(fā)作和降低血管危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)的藥物是合適的。針對(duì)偏頭痛患者的治療，明確和改善這一群體的血管危險(xiǎn)因素如高血壓、吸煙、口服避孕藥和生活方式，顯得至關(guān)重要。

此外，由于人類基因型和表型的多樣性，隨著遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，基因組測(cè)序成本降低，最終可以實(shí)現(xiàn)基于種族、年齡、性別來(lái)制定個(gè)體化治療方案，進(jìn)而調(diào)整藥物劑量、類型或聯(lián)合用藥方式，為患者提供更好的個(gè)體化治療方案。

總結(jié)

偏頭痛與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。未來(lái)需進(jìn)一步研究積極預(yù)防偏頭痛可否減少腦白質(zhì)損害、降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及這種預(yù)防的臨床價(jià)值。盡管偏頭痛患者發(fā)生卒中的病因及機(jī)制尚未明確，但是：撥云見(jiàn)日終有時(shí)，未來(lái)的研究一定會(huì)給我們帶來(lái)更大的驚喜！