中國偏頭痛患者右向左分流陽性率及分流類型
——一項(xiàng)全國多中心研究

王思博，劉亢丁，楊弋，李雅杰，胡鳴一，林攀，郭蓉，田茜，游詠，崔英花，張觀玲，董釗0，高永生，邢英琦

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是動(dòng)脈與靜脈系統(tǒng)之間的異常通道，分為心內(nèi)型和心外型[1]，心內(nèi)型分流包括心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、房間隔缺損、室間隔缺損等，心外型分流包括肺動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等[2]。對(duì)比增強(qiáng)多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler ultrasonography，c-TCD）以其高敏感性、安全無創(chuàng)、易于重復(fù)操作的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床右向左分流的篩查診斷。

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種神經(jīng)血管性疾病，以其高發(fā)病率（西方人群中發(fā)病率為7.9～14%[3-4]，中國人群中發(fā)病率為9.3%[5]）為社會(huì)和個(gè)人帶來沉重負(fù)擔(dān)[6]。目前，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著研究進(jìn)展，國外的相關(guān)研究表明，卵圓孔未閉在偏頭痛患者中更為多見，而另有研究報(bào)道，右向左分流在偏頭痛和非偏頭痛患者中的發(fā)病率并沒有差異[7-8]。

本研究旨在通過應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)多普勒超聲，明確我國偏頭痛患者右向左分流的陽性率、分流的類型以及分流量的大小，并進(jìn)一步分析偏頭痛與右向左分流的關(guān)系。

1　對(duì)象與方法

1.1研究設(shè)計(jì) 該研究為多中心病例對(duì)照研究。來自全國多中心發(fā)泡研究小組的9家分中心，連續(xù)納入從2015年6月-2016年8月符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2研究對(duì)象 該多中心研究納入18～65歲的偏頭痛患者。根據(jù)第三版國際頭痛疾病分類-β測(cè)試版（The International Classi fi cation of Headache Disorders 3rd Edition Beta Version，ICHD-3β）診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，共納入偏頭痛患者931例，將每位偏頭痛患者的癥狀記錄在登記表中。根據(jù)有無先兆，將偏頭痛患者分為無先兆偏頭痛組（migraine without aura，MA+）和先兆偏頭痛組（migraine with aura，MA-）。對(duì)照組為282例性別匹配的無偏頭痛病史的健康志愿者。排除顳窗穿透不良、嚴(yán)重顱內(nèi)外血管狹窄、不能建立靜脈通路、因嚴(yán)重心肺疾病不能配合Valsalva動(dòng)作者。該研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在北美臨床研究注冊(cè)（clinical trial no.NCT02425696；https：//clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT02425696）。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.3對(duì)比增強(qiáng)多普勒超聲 所有入組患者行對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（EMS-9A，德利凱，中國）?；颊呷⊙雠P位，18G套管針置于其（右側(cè)）肘靜脈，用2 Hz探頭監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈。對(duì)比劑由9 ml生理鹽水+1 ml空氣+1滴患者的肘靜脈血液組成[10]。兩支10 ml注射器通過三通與18G套管針相連，在兩支注射器間劇烈交換混血的空氣-生理鹽水混合液30次后，將混合均勻的對(duì)比劑迅速經(jīng)肘靜脈“彈丸式”團(tuán)注。第一次在患者平靜呼吸狀態(tài)（靜息狀態(tài)）下進(jìn)行，監(jiān)測(cè)微泡信號(hào)，判斷平靜呼吸下是否存在RLS；第二和第三次在患者做Valsalva動(dòng)作狀態(tài)下進(jìn)行，每遍檢查監(jiān)測(cè)20 s，每遍間隔至少5 min。Valsalva動(dòng)作：受檢者在檢查者指導(dǎo)下做Valsalva動(dòng)作，于開始注射對(duì)比劑5 s后，囑患者快速深吸氣后屏氣，Valsalva動(dòng)作維持10 s后呼氣[11]（即注射對(duì)比劑15 s后）。Valsalva動(dòng)作的執(zhí)行效力通過TCD機(jī)器上大腦中動(dòng)脈血流趨勢(shì)曲線收縮期流速降低評(píng)判[12]。分別對(duì)靜息狀態(tài)和Valsalva動(dòng)作的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，20 s內(nèi)檢測(cè)到最多的微泡信號(hào)（microbubble，MB）數(shù)量為RLS分流量的大小[13]。MB為在血流頻譜及M模上呈短暫明亮的高信號(hào)，并伴有尖銳的哨音。靜息狀態(tài)下出現(xiàn)微泡信號(hào)為固有型分流；如靜息狀態(tài)為陰性，需在Valsalva動(dòng)作激發(fā)后出現(xiàn)微泡信號(hào)，則為潛在型分流。根據(jù)監(jiān)測(cè)到MB數(shù)量[單側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）監(jiān)測(cè)到的MB計(jì)數(shù)]，將RLS分為5級(jí)：0級(jí)：陰性；Ⅰ級(jí)：1≤MBs≤10；Ⅱ級(jí)：10＜MBs≤25；Ⅲ級(jí)：MBs＞25；Ⅳ級(jí)：雨簾型（不能分辨出單個(gè)微泡信號(hào)）。統(tǒng)計(jì)中Ⅰ級(jí)記為小量RLS，Ⅱ級(jí)為中量RLS，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)記為大量RLS[14-16]（圖1）。

1.4統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS，Chicago，IL，USA）。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

本研究共納入1213例患者，偏頭痛組共931例，女性695例，平均年齡（40.89±10.98）歲，其中先兆偏頭痛組240例，女性174例，平均年齡（40.63±11.25）歲，無先兆偏頭痛組組691例，女性521例，平均年齡（40.98±10.90）歲；正常組共282例，女性199例，平均年齡（37.64±11.50）歲。

偏頭痛患者（包括有先兆和無先兆）RLS陽性率為46.1%（429/931），在429例伴有RLS 的患者中，61.1%為固有型RLS，38.9%為潛在型RLS。先兆偏頭痛組RLS陽性率為63.8%（153/240），60.1%為固有型RLS，39.9%為潛在型RLS。無先兆偏頭痛組RLS陽性率為39.9%（276/691），62.0%為固有型RLS，38.0%為潛在型RLS。正常組RLS陽性率為29.4%（83/282），67.5%為固有型RLS，32.5%為潛在型RLS（表1）。各組間固有型和潛在型RLS陽性率無差異（χ2=1.41，P=0.70）。

先兆偏頭痛組R L S陽性率為6 3.8%（153/240），其中0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的陽性率分別為36.3%、23.3%、8.3%、17.1%和15.0%；無先兆偏頭痛組RLS陽性率為39.9%，其中0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的陽性率分別為60.1%、17.8%、5.6%、4.8%和11.7%；對(duì)照組RLS陽性率為29.4%，其中0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的陽性率分別為70.6%、17.4%、5.7%、2.8%和3.5%（圖2）。2.1 先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組的比較先兆偏頭痛組和無先兆偏頭痛組兩組的年齡（t=-0.43，P=0.67）和性別無差異（χ2=0.79，P=0.37）。先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量RLS陽性率顯著高于無先兆偏頭痛組（63.8%vs39.9%，χ2=40.64，P＜0.001；32.1%vs16.5%，χ2=26.54，P＜0.001），而中量及小量分流無差異（8.3%vs5.6%，χ2=2.17，P=0.14；23.3%vs17.8%，χ2=3.51，P=0.06）（圖3）。

圖1　右向左分流超聲分級(jí)

表1　各組右向左分流情況比較

2.2先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比先兆偏頭痛組稍年輕（t=2.99，P=0.003），性別比例無差異（χ2=0.24，P=0.63）。

先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量分流均顯著高于正常組（63.8%vs29.4%，χ2=61.64，P＜0.001；32.1%vs6.4%，χ2=57.53，P＜0.001）（圖3）。

2.3無先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比無先兆偏頭痛組稍年輕（t=4.27，P＜0.001），性別比例無差異（χ2=2.43，P=0.12）。

無先兆偏頭痛組RLS陽性率顯著高于正常組（39.9%vs29.4%，P=0.002），且無先兆偏頭痛組大量RLS分流顯著高于正常組（16.5%vs6.4%，χ2=17.47，P＜0.001），而兩組中量及小量分流無差異（5.6%vs5.7%，P=0.99；17.8%vs17.4%，P=0.88）（圖3）。

圖2　各組右向左分流情況比較

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)，中國偏頭痛患者（包括有先兆和無先兆偏頭痛患者）RLS陽性率顯著高于正常組，并且偏頭痛患者中大量RLS陽性率顯著高于正常人。結(jié)果提示RLS，特別是大量分流可能與偏頭痛有關(guān)。

偏頭痛和正常人RLS的陽性率報(bào)道各不相同。國外一項(xiàng)基于尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，約27.3%存在心臟卵圓孔未閉[17-18]。本研究中，我們應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)到正常人中29.4%存在RLS。

目前，偏頭痛與右向左分流的關(guān)系尚存在爭議。有研究報(bào)道，先兆偏頭痛患者RLS的發(fā)生率是健康人的2.5倍[19]，另有研究報(bào)道，偏頭痛與無偏頭痛患者，其RLS發(fā)生率無差異[8-20]。1999年，G P. Anzola等[7]研究了113例先兆偏頭痛患者、53例無先兆偏頭痛患者及25例非偏頭痛對(duì)照組患者，發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉陽性率分別為48%、23%和20%，研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉與先兆偏頭痛有關(guān)（先兆偏頭痛vs無先兆偏頭痛，P=0.002；先兆偏頭痛vs非偏頭痛，P=0.001）[7]。2005年G.Dalla Volta等[21]研究了334例偏頭痛患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛患者中PFO陽性率為61.9%（161/260），無先兆偏頭痛患者中PFO陽性率為16.2%，同樣得出先兆偏頭痛與RLS相關(guān)的結(jié)論[21]。本研究中，我們納入了240例先兆偏頭痛患者，通過與無先兆偏頭痛和正常人RLS陽性率的比較，得到與前人研究一致的結(jié)論：先兆偏頭痛與RLS相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)大量RLS與先兆偏頭痛相關(guān)。

圖3　各組右向左分流陽性率及小量、中量、大量分流陽性率的比較

另外，與以往研究結(jié)果有所不同的是[5，7]，本研究發(fā)現(xiàn)，無先兆偏頭痛患者RLS陽性率高于正常人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。G P. Anzola等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，PFO與先兆偏頭痛有關(guān)而與無先兆偏頭痛無關(guān)。本團(tuán)隊(duì)2015年對(duì)217例偏頭痛患者進(jìn)行的一項(xiàng)單中心研究中[5]，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者RLS陽性率高于正常人（36.1%vs28.0%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），得出陰性結(jié)論可能與受樣本數(shù)量限制有關(guān)。該多中心研究納入了更多偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者的RLS陽性率顯著高于正常人，結(jié)果提示RLS可能與無先兆偏頭痛和先兆偏頭痛均有關(guān)。

關(guān)于偏頭痛與右向左分流量大小的關(guān)系，M.Schwerzmann等發(fā)現(xiàn)[19]，大量RLS在先兆偏頭痛患者中更為多見。另有研究報(bào)道，無先兆偏頭痛和先兆偏頭痛患者的RLS陽性率顯著高于無偏頭痛者[22]。本研究中發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛患者的大量分流陽性率均顯著高于正常人，而小量及中量RLS陽性率無差異。此外還發(fā)現(xiàn)固有型和潛在型RLS的陽性率在偏頭痛組和正常組中均無差異。這些結(jié)果提示，RLS的類型與偏頭痛無關(guān)，而RLS分流量的大小與偏頭痛相關(guān)。

這些結(jié)果提示，RLS可能參與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。然而，RLS與偏頭痛之間的機(jī)制尚不明確。一種可能的機(jī)制是，一些血管活性物質(zhì)（如5-羥色胺或靜脈微栓子）通過RLS繞過肺的過濾滅活，引起皮質(zhì)擴(kuò)散抑制進(jìn)而引起偏頭痛發(fā)作[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，這可能是連接偏頭痛和RLS的潛在機(jī)制[24]。

該多中心研究共納入1100例以上受試者，是目前已知的偏頭痛與RLS方面納入受試者最多的研究，并以正常人作對(duì)照組，分析RLS與偏頭痛的關(guān)系。

本研究同樣有一定的局限性。盡管研究盡量選擇了年齡和性別與偏頭痛組匹配的健康志愿者，但由于采取連續(xù)入組的方式，且健康志愿者主要來自醫(yī)院的員工和研究生，最終健康組的平均年齡較偏頭痛組年輕。由于各組的平均年齡均在30～40歲，目前為止，尚無研究證明偏頭痛與性別和年齡相關(guān)，所以年齡造成的偏倚尚在可接受的范圍內(nèi)。c-TCD是非侵入式的、較為安全舒適的檢查，因此我們采用c-TCD檢測(cè)RLS。未來需要更加深入、細(xì)致的研究，詳細(xì)區(qū)分RLS陽性的受試者中PFO和肺動(dòng)靜脈瘺各占多大比例，進(jìn)一步探討PFO封堵術(shù)治療偏頭痛發(fā)作、預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的可能性。

附注

本文由作者翻譯。原文發(fā)表于Celphalalgia：Si-Bo Wang，Kang-Ding Liu，Yi Yang，et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt on contrast-enhanced transcranial Doppler in Chinese patients with migraine in a multicentre case-control study[J/OL].Cephalalgia，2017：333102417708203. https：//doi.org/10.1177/0333102417708203

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