丁苯酞注射液治療急性腦梗死的臨床療效及定量腦電圖分析

陳小敏，周小莉，3，丁硯兵

急性腦梗死約占腦血管病發(fā)病率的75%，病死率約為10%～15%，致殘率極高[1]。目前，多數(shù)急性腦梗死患者因受有限的時(shí)間窗所限，無(wú)法接受溶栓或者血管內(nèi)治療[2]。研究證實(shí)丁苯酞氯化鈉注射液可通過(guò)多種機(jī)制改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損癥狀[3-4]。本研究觀察丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死患者的臨床療效和定量腦電圖對(duì)急性腦梗死患者臨床療效的監(jiān)測(cè)意義。

1　資料與方法

選取2013年5月-2016年5月在湖北省中醫(yī)院光谷院區(qū)住院治療，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死急性期患者80例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②責(zé)任血管為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)；③入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為7～15分；④未采取溶栓或機(jī)械取栓的治療；⑤患者意識(shí)清楚，能夠配合相關(guān)檢查和治療；⑥初次發(fā)?。虎咭?guī)范住院治療14 d；⑧患者同意參與本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血傾向者；②責(zé)任血管為椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)；③NIHSS評(píng)分＜7分或＞15分者；④已經(jīng)采取溶栓或機(jī)械取栓治療者；⑤存在意識(shí)障礙者；⑥多次發(fā)病者；⑦不能規(guī)范住院治療14 d；⑧有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或其他嚴(yán)重疾病者；⑨對(duì)該藥物過(guò)敏者。

1.2治療方法 兩組均應(yīng)用常規(guī)的治療方法：包括抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，根據(jù)具體病情使用降壓、控制血糖、抗感染等對(duì)癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注（每100 ml滴注時(shí)間＞50 min），每日2次，兩次間隔6 h以上，連用14 d。

1.3觀察指標(biāo) 收集入組患者的人口學(xué)資料（年齡、性別、體重）、既往血管危險(xiǎn)因素（包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥及心房顫動(dòng)等）、治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)及定量腦電圖檢查。比較治療前后兩組上述資料的差異。

定量腦電圖檢查：采用美國(guó)Nicolet的32導(dǎo)數(shù)字視頻腦電圖儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，8 s為一個(gè)采樣單元，選取10個(gè)無(wú)偽跡波段的采樣單元，利用電腦功率譜分析技術(shù)進(jìn)行處理，功率頻譜劃分：δ（1.0～3.9 Hz）、θ（4.0～7.9 Hz）、α（8.0～12.9 Hz）、β（13.0～24.9 Hz），計(jì)算腦電圖慢波化比率（Deltaratio，Symmetry theta/alpha+beta rate，DTABR），計(jì)算公式為（δ+θ）/（α+β）[5-6]，治療組、對(duì)照組在治療前后分別進(jìn)行定量腦電圖檢查，DTABR值越大表示慢波頻段出現(xiàn)的比率越高，即患者腦功能越差。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用表示，組間采用獨(dú)立樣本的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，組內(nèi)比較采用配對(duì)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1一般資料及基線特征 共納入80例研究對(duì)象，其中男48例，女32例，年齡40～75歲，病程2～72 h。治療組和對(duì)照組各40例，兩組患者性別、年齡、體重、病程、既往史等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2兩組的治療結(jié)局比較 治療組與對(duì)照組治療前的NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分和DTABR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療14 d后治療組NIHSS評(píng)分和定量腦電圖DTABR值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

3　討論

丁苯酞是我國(guó)自主研制的治療急性腦梗死的藥物，于2002年11月正式通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的審批應(yīng)用于臨床，其有效成分為消旋體1-3正丁基苯酚，是一種脂溶性的藥物，可減輕急性腦梗死患者血腦屏障損傷，降低腦水腫程度[7]。

丁苯酞能減少神經(jīng)元細(xì)胞中線粒體電子傳遞鏈細(xì)胞色素C的釋放，阻抑capase-3的激活，阻止神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[8]。它還能夠增加腦組織缺血缺氧區(qū)域的線粒體Na-K-ATP酶、過(guò)氧化物歧化酶，防止脂質(zhì)過(guò)氧化。另外，丁苯酞可以通過(guò)減少花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素2的水平，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能，改善能量代謝，減少腦超氧陰離子自由基的生成，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用。有研究顯示它還能夠抑制谷氨酸的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度，解除血管痙攣，防止血小板聚集[9-10]。

動(dòng)物試驗(yàn)表明，丁苯酞能阻斷腦梗死后腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，保護(hù)線粒體，改善微循環(huán)，在擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集上有顯著效果，從而改善腦缺血，抑制腦細(xì)胞凋亡，減少梗死體積。丁苯酞口服軟膠囊的治療效果在多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。與口服軟膠囊相比，丁苯酞注射液有較高的生物利用度，可顯著改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的各項(xiàng)評(píng)分[11-12]。

近年來(lái)神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)已經(jīng)成為腦功能損害監(jiān)測(cè)，尤其是意識(shí)障礙患者病情評(píng)估的重要手段，腦電圖檢查無(wú)創(chuàng)，且能夠記錄腦神經(jīng)細(xì)胞生物電活動(dòng)，并可以評(píng)價(jià)大腦皮層所處的機(jī)能狀態(tài)，是一種可以對(duì)大腦皮質(zhì)的腦生物電活動(dòng)做出靈敏反應(yīng)的手段。腦電活動(dòng)主要源于大腦皮層的大錐體細(xì)胞，有研究認(rèn)為腦梗死灶的腦電常表現(xiàn)為δ活動(dòng)，而細(xì)胞毒性水腫的腦電常以θ活動(dòng)為主[13]。異常δ活動(dòng)與壞死組織的電活動(dòng)神經(jīng)傳入阻滯相關(guān)，反映了梗死的輕重，異常θ活動(dòng)則反映細(xì)胞水腫的程度，這是腦電圖評(píng)估腦梗死預(yù)后的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。傳統(tǒng)腦電圖可敏感地監(jiān)測(cè)到急性腦梗死患者腦血流量下降、腦細(xì)胞代謝紊亂和神經(jīng)元異常電活動(dòng)出現(xiàn)的異常δ、θ波[14-15]，但其目測(cè)分析法的主觀性太強(qiáng)，所記錄的非平穩(wěn)曲線波形具有極大的無(wú)序性、變異性和隨機(jī)性，這些因素都限制了傳統(tǒng)腦電圖在腦梗死診療中的應(yīng)用。定量腦電圖很好地彌補(bǔ)了這些缺陷，它在傳統(tǒng)腦電圖的基礎(chǔ)上將數(shù)據(jù)定量化，使原始隨時(shí)間變化的腦電波轉(zhuǎn)化為隨頻率變化的數(shù)字化信號(hào)，使分析結(jié)果更加客觀，更易于臨床醫(yī)師對(duì)分析結(jié)果的閱讀與理解。有研究證實(shí)患/健側(cè)DTABR在腦梗死預(yù)后的預(yù)測(cè)方面有重要的臨床意義，腦血流量低的患者DTABR較高[16-18]。

表1　治療組和對(duì)照組的基線特征比較

目前尚無(wú)使用定量腦電圖來(lái)評(píng)價(jià)治療急性腦梗死藥物療效的臨床研究。本研究通過(guò)NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分來(lái)觀察急性腦梗死患者治療前后分值的變化來(lái)反映患者神經(jīng)功能缺損癥狀的恢復(fù)情況；通過(guò)定量腦電圖DTABR監(jiān)測(cè)急性腦梗死患者治療前后腦功能的變化來(lái)反映丁苯酞氯化鈉注射液的臨床療效。結(jié)果證實(shí)丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有效，且治療前后患者定量腦電圖的DTABR值顯著改善。

表2　治療組與對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分和DTABR值的比較

[1]姜長(zhǎng)春，李月春，王寶軍，等. 動(dòng)脈溶栓和動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓及機(jī)械取栓治療急性腦梗死的比較研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15（1）：210-215.

[2]HACKE W，KASTE M，BLUHMKI E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2008，359（13）：1317-1329.

[3]崔麗英，劉秀琴，朱以誠(chéng)，等. dl-3-正丁基苯酞治療中度急性缺血性腦卒中的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2005，38（4）：251-253.

[4]崔麗英，李舜偉，張微微，等. dl-3-正丁基苯酞軟膠囊與阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬對(duì)照研究[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2008，41（11）：727-730.

[5]陳玉寶，張瓊，王曉燕. 定量腦電圖對(duì)大面積腦梗死患者的預(yù)后[J]. 河北醫(yī)藥，2012，34（11）：1654.

[6]車春暉，阮杏林，林壽金，等. 定量腦電圖聯(lián)合磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像在急性腦梗死預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（20）：5016-5019.

[7]紀(jì)海茹，孔令偉，孔維，等. 丁苯酞預(yù)處理對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1 和血腦屏障的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，37（5）：639-641.

[8]吳娟，陳永. 丁苯酞對(duì)急性腦梗死的臨床療效及血液流變學(xué)的影響[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（33）：3488-3499.

[9]劉娟，馬寶山，王秦川. 丁苯酞治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（10）：114-116.

[10]路文軍. 丁苯酞膠囊治療皮層下動(dòng)脈硬化性腦病臨床觀察[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（10）：769-770.

[11]朱以誠(chéng)，崔麗英，高山，等. 丁苯酞注射液治療急性腦梗死的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2014，47（2）113-118.

[12]王慧敏，李建設(shè)，李靜靜. 丁苯酞氯化鈉注射液治療前循環(huán)進(jìn)展性腦梗死的療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（16）：133.

[13]FERNANDEZ B A，HARMONY T，F(xiàn)ERNANDEZ T，et al. Sources of abnormal EEG activity in brain infarctions[J]. Clin Eeg，2000，31（4）：165-169.

[14]O' GORMAN R L，POIL S S，BRANDEIS D，et al. Coupling between resting cerebral perfusion and EEG[J]. Brain Topogr，2013，26（3）：442-457.

[15]VISSER G H，WIENEKE G H，VAN HUFFEIEN A C，et al. The development of spectral EEG changes during short periods of ciculatory arrest[J]. J Clinical Neurophysiol，2001，18（2）：169-177.

[16]王新一，蔡增林，徐丙超，等. 大面積腦梗死伴腦水腫患者的定量腦電圖檢測(cè)分析[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，12（40）：1646-1648.

[17]趙經(jīng)緯，張運(yùn)周，宿英英. 定量腦電圖與腦卒中[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2012，14（7）：774-777.

[18]LEON-CARRION J，MARTIN-RODRIGUEZ J F，DAMAS-LOPEZ J，et al. Brain function in the minimally conscious state：a quantitative neurophysiological study[J]. Clin Neurophysiol，2008，119（7）：1506-1514.