青年卒中患者頭痛與腦小血管病影像學(xué)特征的關(guān)系研究

張英爽，魯明，陳璐，孫阿萍，劉向一，黃驍，王奧楠，楊儷鵬，申珅，趙嘉玲，樊東升

青年卒中是指45歲以下成年發(fā)生的卒中，約占全部卒中的5%～15%[1]。1996年至2000年，國(guó)內(nèi)18個(gè)省市自治區(qū)，36家醫(yī)院的調(diào)查顯示，住院卒中患者中青年卒中患者占9.77%[2]。青年卒中的病因譜和癥狀譜與老年患者相比更加復(fù)雜。頭痛與偏頭痛是遺傳性腦小血管病的最常見(jiàn)癥狀之一，在伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）中高達(dá)75%的患者出現(xiàn)偏頭痛癥狀[3]。在頭痛和偏頭痛患者的偶然頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查中，也發(fā)現(xiàn)其與幕下微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、無(wú)癥狀腔隙性腦梗死（asymptomatic lacunar infarcts，ALAs）、腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）等腦小血管?。╯mall vessel disease，SVD）相關(guān)[4-5]。SVD包括WMLs、ALAs、血管周?chē)g隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）、CMBs等[6]。SVD具有強(qiáng)增齡效應(yīng)，在老年腦中常見(jiàn)，但在健康青年腦中不常出現(xiàn)[7-8]。在非遺傳性青年卒中患者中SVD的發(fā)生率如何？頭痛發(fā)生率如何？二者是否相關(guān)？我們回顧性研究了首次缺血性卒中住院青年患者的病因譜和癥狀譜，報(bào)告如下。

1　研究方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)性回顧性分析北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科2006年1月-2015年12月期間因首次急性缺血性卒中入院的青年患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性卒中，符合2014年中國(guó)缺血性卒中指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②發(fā)病年齡18～45歲；③首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且臨床癥狀體征與頭顱MRI新發(fā)病灶相符；④發(fā)病7 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因腫瘤、頭外傷導(dǎo)致的缺血性卒中；②CADASIL量表評(píng)分≥15分；③伴發(fā)自身免疫性疾病患者；④有意識(shí)障礙的患者。

所有患者均經(jīng)過(guò)頭顱MRI檢查證實(shí)。對(duì)患者年齡、性別、急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，病灶部位、責(zé)任血管等資料進(jìn)行回顧。以卒中時(shí)是否有頭痛分為2組。

1.2研究相關(guān)定義 所有患者經(jīng)過(guò)3.0T或者1.5T核磁檢查（Siemens Sonata，Erlangen，Germany）。

無(wú)癥狀腔隙性腦梗死

在MRI T2加權(quán)成像上呈高信號(hào)，T1加權(quán)成像上呈低信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上有高信號(hào)邊緣，且邊緣清晰，病灶＜20 mm，定義為ALAs。本次急性缺血性卒中的癥狀體征與ALAs不相符。ALAs評(píng)分：0分：無(wú)ALAs；1分：有ALAs。

腦白質(zhì)病變

腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分參照Fazekas評(píng)分法（0～6分）：①深部白質(zhì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：深部白質(zhì)無(wú)異常信號(hào)；1分：深部白質(zhì)散在點(diǎn)狀異常信號(hào)；2分：開(kāi)始融合的白質(zhì)病灶；3分：大片狀融合的白質(zhì)病灶。②腦室周?chē)踪|(zhì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無(wú)異常信號(hào)；1分：圍繞側(cè)腦室前、后腳的帽狀或薄線(xiàn)樣異常信號(hào)；2分：圍繞側(cè)腦室白質(zhì)的斑點(diǎn)狀、環(huán)狀異常信號(hào)；3分：腦室周?chē)灰?guī)則異常信號(hào)延伸至深部白質(zhì)區(qū)?？俉MLs的評(píng)分為深部白質(zhì)評(píng)分與腦室周?chē)踪|(zhì)評(píng)分的總和[10]。本研究中以二分法評(píng)價(jià)WMLs的輕重程度（輕度：Fazekas評(píng)分0～2分，重度：Fazekas評(píng)分3～6分）。

血管周?chē)g隙擴(kuò)大

EPVS為頭顱MRI所有序列[T1WI、T2WI、FLAIR和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）]上與腦脊液信號(hào)相同的類(lèi)圓形或者線(xiàn)形信號(hào)，同時(shí)在連續(xù)兩個(gè)層面上出現(xiàn)并符合血管走行分布。EPVS常分布于3個(gè)特征性部位：基底節(jié)區(qū)/半卵圓中心和腦干，每個(gè)部位按左側(cè)或者右側(cè)病變重的一次計(jì)數(shù)。按EPVS數(shù)目進(jìn)行評(píng)分：0分：無(wú)EPVs；1分：≤10個(gè)；2分：10～20個(gè)；3分：21～40個(gè)；4分：≥40個(gè)[11]?？侲PVS評(píng)分按上述3個(gè)部位中分?jǐn)?shù)最高者記為EPVS總評(píng)分。本研究中以二分法評(píng)價(jià)EPVS的輕重程度（輕度：EPVS總分0～1；重度：EPVS總分2～4分）。

缺血性SVD總負(fù)荷

以數(shù)字顯示缺血性SVD總負(fù)荷，3種不同的SVD影像學(xué)征象[ALAs評(píng)分1，和（或）WMLs的Fazekas評(píng)分≥3，和（或）總EVPS評(píng)分≥2]是否出現(xiàn)及并存按數(shù)字分級(jí)：0分：無(wú)任何一種SVD征象出現(xiàn)；1分：任何一種SVD征象出現(xiàn)；2分：任何兩種SVD征象出現(xiàn)；3分：3種SVD征象并存。

卒中相關(guān)頭痛

依據(jù)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（International Headache Society，HIS）的定義，卒中相關(guān)頭痛是在缺血性卒中（相關(guān)癥狀體征或者影像學(xué)證據(jù)支持）出現(xiàn)的同時(shí)或者時(shí)間聯(lián)系緊密的時(shí)間段中出現(xiàn)的頭痛癥狀，并且持續(xù)超過(guò)24 h[12]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SSPS 23.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示。計(jì)數(shù)資料使用四個(gè)表卡方，列聯(lián)表卡方或者Fisher’s精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或者方差分析。P＜0.05為差異有顯著性。

2　結(jié)果

2.1一般資料 研究期間在北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科住院患者中，18歲～45歲首次缺血性卒中住院的青年患者共443例，其中317例缺血性卒中，其中200例所需臨床資料完整入組本研究，平均年齡（38.46±6.40）歲，其中男性173例，女性27例。

2.2SVD發(fā)生率 200例患者中，男性明顯高發(fā)（男∶女=6.41∶1）。ALAs發(fā)生率32.5%（65/200），中重度WMLs發(fā)生率25.5%（51/200），中重度EPVS發(fā)生率30.5%（61/200）。

SVD負(fù)荷：無(wú)SVD者占38.0%（76/200），有一種SVD者占39.0%（78/200），有兩種SVD者占19.5%（39/200），三種SVD并存者占3.55%（7/200）。

2.3青年卒中頭痛組與無(wú)頭痛組SVD發(fā)生率比較200例患者中，頭痛組22例，占11%，男性16例；無(wú)頭痛組178例，男性157例。頭痛組較無(wú)頭痛組發(fā)病年齡小，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ALAs在頭痛組中發(fā)生率低于無(wú)頭痛組（分別為13.6%和34.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）；重度EPVS（EPVS評(píng)分2～4）的發(fā)生率在頭痛組中低于無(wú)頭痛組（分別為13.6%和33.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）。WMLs嚴(yán)重程度在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傮wSVD負(fù)荷在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）

2.4青年缺血性卒中頭痛的相關(guān)因素分析 頭痛組與無(wú)頭痛組比較，幕下病灶的發(fā)生率較高，責(zé)任血管為后循環(huán)者較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TOAST分型中，頭痛組與無(wú)頭痛組比較，病因不明者發(fā)生率較高，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因?yàn)門(mén)OAST分型的5型中有些分型的病例數(shù)太少，按大動(dòng)脈粥樣硬化性和非大動(dòng)脈粥樣硬化性（包括：小動(dòng)脈病變，心源性栓塞，其他已知病因和病因不明）分為兩組，頭痛組大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中低于無(wú)頭痛組（分別為36.4%和73.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1　頭痛組與無(wú)頭痛組SVD發(fā)生率比較

表2　頭痛組與無(wú)頭痛組相關(guān)因素比較

另外，頭痛組中有2例患者既往有偏頭痛病史，另外20例為卒中后新發(fā)頭痛。無(wú)頭痛組中有1例患者既往有偏頭痛病史。

3　討論

本研究對(duì)連續(xù)入組的200例首次缺血性卒中入院的青年患者，進(jìn)行頭顱MRI缺血性SVD征象的評(píng)估，對(duì)癥狀譜中頭痛的發(fā)生進(jìn)行相關(guān)因素比較。

SVD是有強(qiáng)烈增齡效應(yīng)的影像學(xué)改變，在老年腦中常見(jiàn)，SVD在青年腦中的發(fā)生率報(bào)告很少[7-8]。J.Putaala等[13]在655例15～49歲卒中人群中報(bào)告ALAs 13.1%，WMLs 7.6%。本研究結(jié)果顯示，在18～45歲青年缺血性卒中患者中SVD伴發(fā)率很高，其中ALAs 32.5%，WMLs 25.5%（Fazekas評(píng)分3分以上），EPVS 30.5%（EPVS評(píng)分2分以上）。Putaala等數(shù)據(jù)明顯低于本研究，分析原因可能為：①M(fèi)RI檢查的場(chǎng)強(qiáng)不同：Putaala的研究核磁檢查為1.0/1.5T，而我們的研究核磁檢查為1.5/3.0T；需要說(shuō)明的是目前成為研究熱點(diǎn)的高場(chǎng)強(qiáng)磁共振（＞7T）在腦小血管病特別是WML和腦微出血的影像學(xué)診斷上較普通磁共振1.5T并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)[14]。②WMLs的評(píng)估方法不同：本研究WMLs評(píng)分采用Fazeka評(píng)分法，J.Putaala的研究中采用自己的評(píng)估方法評(píng)估WMLs。

卒中相關(guān)頭痛根據(jù)頭痛的發(fā)生時(shí)間分為3組：前哨性頭痛（頭痛發(fā)生在卒中之前），卒中時(shí)頭痛（發(fā)病時(shí)出現(xiàn)頭痛）和遲發(fā)性頭痛（卒中后發(fā)生的頭痛）。由于多數(shù)研究并未明確進(jìn)行區(qū)分，文獻(xiàn)報(bào)告的卒中相關(guān)頭痛發(fā)生率從7%～65%不等[15-16]。

本研究顯示卒中時(shí)頭痛的發(fā)生率為11%，卒中時(shí)頭痛與SVD無(wú)關(guān)，并且頭痛組ALAs和EPVS發(fā)生率低于無(wú)頭痛組。那么卒中時(shí)頭痛與什么相關(guān)呢？

先前有研究顯示既往偏頭痛病、女性、小腦梗死和右側(cè)半球梗死是卒中時(shí)頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。另外有研究顯示后循環(huán)梗死患者頭痛發(fā)生率高于前循環(huán)梗死[16，18]。本研究中也發(fā)現(xiàn)女性患者中年輕患者頭痛發(fā)生率較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示卒中時(shí)頭痛與病灶部位和責(zé)任血管有關(guān)，具體表現(xiàn)為幕下病灶和后循環(huán)梗死患者更容易出現(xiàn)頭痛。其機(jī)制尚不清楚，可能與顱內(nèi)痛敏結(jié)構(gòu)的分布有關(guān)，顱內(nèi)組織只有靜脈竇及其回流靜脈、顱底腦膜以及腦底動(dòng)脈對(duì)疼痛敏感。一方面，由于痛覺(jué)神經(jīng)纖維分布的不同，顱底腦膜和小腦幕對(duì)痛覺(jué)更為敏感；另一方面，顱內(nèi)的血管中小腦上動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈近端、基底動(dòng)脈和椎動(dòng)脈對(duì)痛覺(jué)敏感性高于其他動(dòng)脈[19-20]。

卒中的病因是頭痛的決定因素。當(dāng)腦血管病的病因涉及動(dòng)脈壁病變（比如動(dòng)脈夾層撕裂等）時(shí)，頭痛是突出癥狀。另外，大動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞患者頭痛發(fā)生率高，腔隙性梗死頭痛發(fā)生率低[16，21]。與上述結(jié)果不同的是，本研究中，頭痛組大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死明顯少于無(wú)頭痛組，分析原因可能是本組患者為青年卒中，可能在動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷輕的情況下，由于血管彈性好，缺血發(fā)生時(shí)血管擴(kuò)張，觸發(fā)三叉血管系統(tǒng)所致[22]。

本研究為回顧性研究，對(duì)頭痛癥狀的記錄可能存在偏移，也沒(méi)有進(jìn)行頭痛的分類(lèi)和頭痛程度的測(cè)量。之后的研究中會(huì)針對(duì)性地進(jìn)行前瞻性數(shù)據(jù)分析，對(duì)青年卒中與頭痛的關(guān)系及其機(jī)制進(jìn)行更深入的分析。

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