米力農(nóng)對肺動脈高壓的治療作用及其機制探究

房大廣,崔春燕,馮增斌，夏嘉鼎

(河北省承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1.心臟外科，2.ICU，河北 承德　067000)

1　資料和方法

1.1　一般資料

本研究納入141例自2014年5月1日至2016年4月1日在我院收治的肺動脈高壓患者，其中對照組33例，低劑量治療組35例，平均年齡為(44.3±9.3)歲；中劑量治療組32例，高劑量治療組31例，所有組別年齡，性別，病程上均無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。所有患者在參與研究之前均已簽署知情同意書。

1.2　診斷及納入標準

排除標準為：(1) 合并嚴重阻塞性肺部疾病;(2) 身體疾病(呼吸困難除外)導致患者不能完成研究中所要求的必須堅持項目(尤其是6分鐘步行距離測試);(3) 有精神疾病、藥物成癮史或其他疾病，患者不能簽署知情同意書或者配合研究試驗;(4) 出血危險性增加的疾患;(5) 肝腎功能異常;(6) 合并其他嚴重心臟病的患者；(7) 體循環(huán)血壓較低的患者(血壓<90/50 mmHg)或未控制的高血壓患者(血壓>170/110 mmHg);(8) 正在妊娠、哺乳期；(9) 未簽署知情同意書。

1.3　設計及治療方案

本研究為一項隨機對照研究，治療組按照給藥劑量的不同隨機分為3組，所有患者在治療之前均已簽署知情同意書。對照組和治療組均給予多巴胺(廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)；批號：250109)和多巴酚丁胺(山東魯南制藥廠生產(chǎn)；批號：H20101982)靜脈維持劑量5 μg·kg·min，治療5小時。治療組的所有患者在采用常規(guī)治療方案的基礎上給予不同劑量米力農(nóng)(山東魯南制藥廠生產(chǎn)；批號：H20110628)，三個治療組分為低中高劑量，靜脈維持劑量分別為0.25 μg·kg·min、0.5 μg·kg·min、1.0 μg·kg·min，分別在治療前和治療后檢測或計算肺動脈高壓相關(guān)的平均體動脈壓(MAP)、平均肺動脈壓(MPAP)、肺血管阻力(PVR)等指標并抽血測定血清RAAS系統(tǒng)相關(guān)的腎素(Ren)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平，觀察在治療前后米力農(nóng)對RAAS系統(tǒng)的影響。

1.4　Ren、AngⅡ、ALD檢測

本研究中采用人ELISA試劑盒(人Ren試劑盒，武漢華美生物工程有限公司，批號：08701h；人AngⅡ試劑盒,武漢華美生物工程有限公司，批號：027238HU；人ALD試劑盒，武漢華美生物工程有限公司，批號：07026D)檢測血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的含量，所有樣本重復測定三次，取平均值。

1.5　治療結(jié)果判斷

1.5.1對肺動脈高壓療效的判定分析MPAP；MAP；PVR以及6分鐘步行距離等指標在治療前后的差異，米力農(nóng)治療組與對照組相比若能降低肺動脈高壓、降低PVR和增加6分鐘的步行距離則可以認同藥物有效。

1.5.2對RAAS活性的抑制作用米力農(nóng)治療組與對照組相比如能降低Ren、AngⅡ、ALD在血清中的含量，則說明米力農(nóng)對RAAS活性有抑制作用。

1.6　統(tǒng)計學處理

本研究的數(shù)理統(tǒng)計分析均使用SPSS 17.0軟件，所有數(shù)據(jù)均采用均值±標準差表示。所有數(shù)據(jù)方差不齊使用秩和檢驗，多組之間的相互比較采用單因素方差分析(ANOVA)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　　果

2.1　治療前米力農(nóng)治療組和對照組患者相關(guān)指標和特征的比較

2.2　治療后肺動脈高壓水平

MAP、MPAP、PVR以及6分鐘步行距離等指標變化比較(表1)與治療前比較，中、高劑量治療組患者MAP、MPAP、PVR都有明顯的下降，6分鐘步行距離明顯增加。差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05)。治療后與對照組比較，只有高劑量組患者的MAP、MPAP、PVR均明顯降低，同時6分鐘步行距離明顯增加，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05)。詳見表1。

MAP(mmHg)MPAP(mmHg)PVR(dynes．s．cm?5)6分鐘步行距離(m)對照組77．6±6．738．0±5．0278．5±36．6307．3±35．9a低劑量組71．9±10．7a38．4±5．3270．6±22．5331．6±28．7ac中劑量組71．2±8．9ac36．1±5．7a251．9±32．5bc369．5±22．9bd高劑量組68．1±10．1ad34．4±4．5ac236．3±25．1bd389．5±29．8bd

與治療前相比，a:P<0.05，b:P<0.01；治療后與對照組相比，c:P<0.05，d:P<0.01

經(jīng)米力農(nóng)治療后，患者MAP、MPAP、PVR都有明顯的下降，6分鐘步行距離明顯增加。低劑量組平均動脈壓(MAP)治療前后分別為(77.0±10.2)和(71.9±10.7) mmHg；中劑量組治療前后MAP為(79.3±8.0)和(71.2±8.9) mmHg；高劑量組MAP在治療前后分別為(78.8±8.6)和(68.1±10.1) mmHg；對照組為(79.0±8.3)和(77.6±6.7) mmHg。米力農(nóng)治療組MAP明顯下降，與治療前相比均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，與對照組相比，中、高劑量組有明顯統(tǒng)計學差異(P<0.01或0.05)。低劑量組平均肺動脈壓(MPAP)治療前后分別為(41.4±5.2)和(38.4±5.3) mmHg；中劑量組治療前后MAP為(40.0±5.7)和(36.1±5.7) mmHg；高劑量組MAP在治療前后分別為(40.9±4.2)和(34.4±4.5) mmHg；對照組為(40.0±5.6)和(38.0±5.0) mmHg。米力農(nóng)治療組MPAP明顯下降，中、高劑量組與治療前相比均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，與對照組相比，高劑量組有明顯統(tǒng)計學差異(P<0.05)。肺血管阻力PVR在治療前后均有明顯下降，其中米力農(nóng)中、高劑量組與給藥前相比有顯著性的統(tǒng)計學差異(P<0.01)，給藥后與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。肺動脈高壓患者在進行治療后，6分鐘步行距離整體情況得到了提高，與給藥前相比均有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05)，加注米力農(nóng)干預之后，發(fā)現(xiàn)高中低劑量組與對照組相比均有明顯的統(tǒng)計學差異(P<0.01或0.05)。詳細情況見表1。

2.3　治療后患者血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的水平

患者血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的水平與治療前比較，低、中、高劑量組患者的血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05)。治療后與對照組比較，只有高劑量組患者的血清中腎素、血管緊張素、醛固酮水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05)。詳見表2。

表2患者血清中腎素，血管緊張素Ⅱ、醛固酮的水平
Tab2ThelevelofRenin,AngⅡ,ALDinserumofpatients

Ren(ng·ml-1)AngⅡ(pg/ml)ALD(pg/ml)對照組3．9±0．7a51．2±13．7112．0±37．4低劑量組3．6±0．6a48．6±19．3a105．5±47．7a中劑量組3．3±0．8b49．9±16．3a90．7±22．9ac高劑量組2．9±0．6bd33．2±9．0bd80．7±31．4bc

與治療前相比，a:P<0.05，b:P<0.01；治療后與對照組相比，c:P<0.05，d:P<0.01

在給予藥物治療之前，本研究測定了肺動脈高壓患者血清中Ren、AngⅡ、ALD的水平，發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓患者RAAS系統(tǒng)存在激活的情況，在給予各組相應的治療之后，再次測定患者血清中RAAS系統(tǒng)的活性我們發(fā)現(xiàn)：治療前后對照組患者血清Ren水平分別為：(4.4±0.7)和(3.3±0.8)ng·ml-1；米力農(nóng)低劑量組為(4.6±0.9)和(3.6±0.6)ng·ml-1；米力農(nóng)中劑量組為(4.6±0.8)和(2.9±0.6)ng·ml-1；米力農(nóng)高劑量組為(4.5±0.7)和(2.9±0.6)ng·ml-1；與治療前相比，對照組和米力農(nóng)組均能下調(diào)Ren在血清中的水平，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05)。經(jīng)過治療后，米力農(nóng)高劑量組能夠明顯降低血清中腎素的含量和對照組相比有明顯的統(tǒng)計學差異。

3　討　　論

肺動脈高壓患者會出現(xiàn)RAAS系統(tǒng)過度激活的現(xiàn)象[11]，本研究種發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)作用于肺動脈高壓患者一個療程后，高劑量組能夠顯著性的發(fā)揮作用，提示米力農(nóng)對腎素、血管緊張素、醛固酮的含量有明顯的抑制，當外周血管收縮時，就會刺激腎素分泌增加，從而激活RAAS系統(tǒng)。米力農(nóng)作用于磷酸二酯酶Ⅲ，抑制其分解cAMP，從而促使細胞內(nèi)cAMP含量升高，促進Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)Ca2+含量增加，可能會抑制腎素的分泌[12]。當前研究中很少關(guān)注到米力農(nóng)在治療肺動脈高壓方面的機制研究，本研究從肺動脈高壓臨床藥效指標中可以發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)能顯著性的治療肺動脈高壓，同時在血清中發(fā)現(xiàn)RAAS系統(tǒng)被抑制，因此在進一步研究中我們要探究米力農(nóng)在干預RAAS系統(tǒng)中具體的分子機制，針對這一塊的研究基礎較少，具有很高的研究價值。綜上所述，本研究提供米力農(nóng)對肺動脈高壓患者血液中RAAS系統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)，證明了米力農(nóng)能為臨床上肺動脈高壓患者帶來較好的治療作用，同時希望能為臨床上開拓米力農(nóng)的應用提供參考。

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