血小板消耗在肝硬化患者血小板減少癥發(fā)展過程中的意義

胡東輝，趙康，劉黎明，戴丹

(1.武漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合肝病科，湖北 武漢　4300002.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢　430000)

1　對象與方法

1.1　研究對象和分組

回顧自2006年2月至2016年2月我院住院治療并死亡的慢性肝臟疾病患者，按照是否合并肝硬化分為肝硬化組和非肝硬化組，同時(shí)選擇20例無慢性肝病的血液病患者作為對照組。

1.2　排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 缺乏必要的研究數(shù)據(jù)；(2) 死亡前7 d內(nèi)輸注血小板或應(yīng)用抗血小板藥物(乙酰水楊酸，鹽酸噻氯匹定和西洛他唑)；(3) 不明原因的血小板增多癥(>500×109·L-1)。

1.3　研究參數(shù)

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組間分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量。用Fisher精確檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)數(shù)資料表示為率或百分比。采用Pearson相關(guān)分析兩個(gè)計(jì)量變量之間的相關(guān)性。由多重回歸分析循環(huán)血小板計(jì)數(shù)的潛在決定因素(包括脾臟指數(shù)，巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)和血栓性并發(fā)癥)。 以P<0.05表示有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1　一般臨床數(shù)據(jù)比較

共入選61例慢性肝病患者，其中20例為無肝硬化的慢性肝炎患者，41例為合并肝硬化的慢性肝病患者，比較兩組間的年齡，性別及肝臟疾病的病因均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.310，P=0.211，表1)。肝硬化組的凝血酶原時(shí)間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT/INR)值顯著更高(t=2.234，P=0.030，表1)，且肝硬化組有更多的患者死于肝臟相關(guān)疾病(2=7.096，P=0.008)，包括食管靜脈破裂出血、肝臟功能衰竭和肝細(xì)胞癌(HCC)破裂。

表1研究對象臨床特點(diǎn)

肝硬化組(n=41)非肝硬化組(n=20)對照組(n=20)年齡(歲)65．88±10．2968．64±11．2472．62±12．22性別(男/女)29/1215/514/6病因　乙肝2411?　丙肝64?　酒精105?　其他10?谷丙轉(zhuǎn)氨酶(IU)241±47879±9546±39PT/INR2．49±1．74?1．52±0．69?Child?Pugh分級(A+B/C)9/32?15/5?惡性并發(fā)癥　肝癌2680　肝外惡性腫瘤367死因　消化道出血910　肝功能衰竭1660　肝癌破裂400　感染10313　其他2107

*與非肝硬化組相比，P<0.05；PT/INR：凝血酶原時(shí)間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

2.2　血小板計(jì)數(shù)比較結(jié)果

與非肝硬化組或?qū)φ战M相比，肝硬化組死亡前5天的血小板計(jì)數(shù)顯著較少(t=2.233，P=0.031，表2)?；颊哐“逵?jì)數(shù)與PT/INR值呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.322，P=0.008)。與非肝硬化組或?qū)φ战M相比，肝硬化組死亡前2至4周的血小板計(jì)數(shù)顯著較低(t=2.567，P=0.011，表2)。

表2血小板、巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)和脾臟指數(shù)研究結(jié)果

參數(shù)肝硬化組(n=41)非肝硬化組(n=20)對照組(n=20)血小板計(jì)數(shù)(×109·L-1)a89±48?#148±131239±101血小板計(jì)數(shù)(×109·L-1)b114±59?#217±97251±82巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)(HPF)1．52±0．58?#1．89±0．532．04±0．78脾臟指數(shù)(cm3)1422±762?#748±3221521±115

a.死亡前≤5 d；b.死亡前2～4周；*與對照組相比，P<0.05；#與非肝硬化組相比，P<0.05；HPF：每高倍鏡視野計(jì)數(shù)

2.3　巨核細(xì)胞比較結(jié)果

2.4　脾臟指數(shù)比較結(jié)果

2.5　血栓性并發(fā)癥比較結(jié)果

共有23例(28.4%)有血栓性并發(fā)癥：其中10例患者門靜脈血栓形成，4例有其他大型血管血栓形成(2例下腔靜脈血栓形成和1例肝靜脈血栓形成，髂靜脈血栓形成，髂動(dòng)脈栓塞和左心房血栓形成)，1例肺血栓栓塞癥，8例出現(xiàn)DIC。肝臟病患者中(34.43%，21/61)血栓并發(fā)癥的發(fā)生率比對照組患者(10%，2/20，P=0.04)顯著更高，而肝硬化組[36.59%(15/41)]例與非肝硬化組[6/20(30%)]間無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

與無血栓并發(fā)癥患者相比[(121±94)×109·L-1]，血栓并發(fā)癥患者死亡前5 d內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)[(82±43)×109·L-1]顯著較低(P=0.03)。血栓并發(fā)癥也與凝血酶原活動(dòng)惡化有關(guān)，與無血栓并發(fā)癥的患者相比(2.11±1.53)，血栓并發(fā)癥患者的PT/INR值(3.11±2.22)顯著較高(P=0.009)。

2.6　多因素分析結(jié)果

多因素回歸分析提示，巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)、脾臟指數(shù)、血栓并發(fā)癥三個(gè)因素均是血小板計(jì)數(shù)的獨(dú)立決定因子；進(jìn)一步分析這些因素是否影響死亡前2～4周的血小板計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)和脾臟指數(shù)為血小板計(jì)數(shù)的獨(dú)立決定因子(表3)。

表3多因素回歸分析

回歸方程1，2校正β0校正β1(巨核細(xì)胞計(jì)數(shù))校正β2(脾臟指數(shù))校正β3(血栓并發(fā)癥)A87(P<0．001)0．256(P=0．006)-0．259(P=0．004)-B108(P<0．001)0．248(P=0．006)-0．251(P=0．006)-0．269(P=0．003)A 131(P<0．001)0．311(P=0．003)-0．388(P<0．001)-B 126(P<0．001)0．297(P=0．003)-0．389(P<0．001)-0．031(P>0．05)

3　討　　論

本研究通過回顧有或沒有肝硬化的慢性肝病病例臨床特點(diǎn)，并分析了這些患者的血小板生成破壞/隔離消耗平衡特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者循環(huán)血小板計(jì)數(shù)主要由血小板生成的速率和血小板破壞/隔離決定。已經(jīng)有許多研究報(bào)道了肝硬化血小板減少的原因，但多數(shù)研究往往只強(qiáng)調(diào)單一因子的作用。Pradella等的臨床研究認(rèn)為，肝硬化血小板減少癥應(yīng)被視為一種多因子作用的現(xiàn)象[14]。作者認(rèn)為肝硬化相關(guān)的血小板減少癥基本上是由于血小板生成/破壞失衡所導(dǎo)致的。本研究進(jìn)一步提供了證據(jù)，血小板消耗與主要血栓性事件相關(guān)，并顯著促成了這一復(fù)雜的病理生理現(xiàn)象。

一直認(rèn)為肝硬化脾功能亢進(jìn)引起的門脈高血壓在血小板減少癥的發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用[3]。事實(shí)上，恢復(fù)血小板計(jì)數(shù)的脾切除或脾栓塞常提供了令人滿意的結(jié)果[15]。本研究證實(shí)了脾功能亢進(jìn)通過血小板破壞/隔離而引起肝硬化相關(guān)的血小板減少癥。另外，本研究中有一定比例的輕度血小板減少患者沒有合并脾腫大。這一發(fā)現(xiàn)表明，脾功能亢進(jìn)不是肝硬化相關(guān)的血小板減少癥的唯一病因?qū)W因素。

早期的研究通過分析血小板動(dòng)力學(xué)認(rèn)為血小板過度消耗與肝硬化血小板減少的發(fā)展有關(guān)[18]，而抗血小板制劑的失敗可能不適合作為一種治療目標(biāo)[12]。其原因可能在于誤認(rèn)為肝硬化相關(guān)的血小板減少癥完全歸因于單一因子。結(jié)合本研究結(jié)果，雖然血小板消耗學(xué)說已經(jīng)逐漸被遺忘，但對于識(shí)別準(zhǔn)確的病理機(jī)制也不能忽視?？傊狙芯勘砻鞲斡不“鍦p少癥為一種多因子作用的現(xiàn)象。

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