動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄的治療學(xué)進(jìn)展

郭 慧(綜述) 葉志斌(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腎內(nèi)科 上海 200040)

動(dòng)脈粥樣硬化是引起腎動(dòng)脈狹窄最常見的病因,國內(nèi)一項(xiàng)單中心回顧性研究[1]通過對2 047例腎動(dòng)脈狹窄患者的分析顯示:在>40歲的患者中,動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄(atherosclerotic renal artery stenosis,ARAS)占所有腎動(dòng)脈狹窄的94.7%。隨著生活方式的提高和人口老齡化的發(fā)展,ARAS的發(fā)生率有升高趨勢,其治療學(xué)也成為研究的熱點(diǎn)。20世紀(jì)90年代的研究提示介入治療可有效控制血壓以及保護(hù)腎功能,然而近年來大型隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)介入治療與藥物治療相比并無顯著優(yōu)勢,但也有一些研究發(fā)現(xiàn)介入治療可改善部分高危人群的預(yù)后。因此,臨床醫(yī)師該如何權(quán)衡利弊,應(yīng)用藥物或重建手段以獲得最好的療效,是目前所面臨的重大挑戰(zhàn),本文就有關(guān)ARAS的治療學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

藥物治療藥物治療是ARAS的基礎(chǔ),包括降壓、調(diào)脂、抗凝和防治動(dòng)脈粥樣硬化等。對于合并高血壓的ARAS患者,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers,ARBs)、鈣通道阻滯劑、β腎上腺素受體阻斷劑均是Ⅰ級(jí)推薦用藥[2]。對于合并心血管危險(xiǎn)因素的患者,ACEI、ARBs、β腎上腺素受體阻斷劑均可降低心血管事件的發(fā)病率和病死率[3],其中β受體阻斷劑可能會(huì)降低腎臟的氧耗從而延緩腎功能的惡化[4]。Hackam等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究共納入3 570例ARAS患者,結(jié)果顯示ACEI/ARBs可降低初級(jí)研究終點(diǎn)(全因死亡、心肌梗死或中風(fēng))的發(fā)生率,降低透析率和因充血性心力衰竭的住院率,但ACEI/ARBs組急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。在降壓過程中腎功能減退常提示進(jìn)行性腎動(dòng)脈狹窄,尤其在使用ACEI/ARBs過程中要嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。此外,一項(xiàng)回顧性、觀察性研究[6]將104例ARAS患者分為實(shí)驗(yàn)組和對照組,平均隨訪24個(gè)月,結(jié)果顯示:他汀類藥物可延緩腎功能惡化并降低全因死亡率。抗血小板藥物可有效預(yù)防遠(yuǎn)期心、腎事件的發(fā)生,因此無禁忌證者應(yīng)長期服用抗血小板藥物。

介入治療介入治療包括經(jīng)皮腎血管成形術(shù)(percutaneous renal angioplasty,PTRA)和支架置入術(shù)。PTRA對開口病變效果很差,僅對非腎門區(qū)狹窄病例療效較滿意,再狹窄發(fā)生率為10%～30%。近年來,支架置入術(shù)在ARAS治療中的作用越來越受到人們的關(guān)注,其在控制血壓、改善腎功能、降低心血管事件等方面是否優(yōu)于藥物治療成為專家們爭議的熱點(diǎn)。

既往有不少研究認(rèn)為介入治療有助于ARAS患者血壓的控制以及改善預(yù)后,但目前的一些大型臨床試驗(yàn)認(rèn)為介入治療并不優(yōu)于藥物治療。ASTRAL試驗(yàn)[7]是一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn),研究者將至少有一側(cè)腎動(dòng)脈狹窄且考慮可能從介入治療中獲益的806例ARAS患者隨機(jī)分為支架+藥物組(n=403)和單純藥物組(n=403),隨訪5年后,兩組的平均血壓、肌酐清除率、心腎事件發(fā)病率和死亡率均無顯著差異;但在隨訪過程中,支架+藥物組中23例患者出現(xiàn)了支架相關(guān)性并發(fā)癥,包括腎動(dòng)脈穿孔、腎動(dòng)脈阻塞、股動(dòng)脈瘤形成及膽固醇栓塞所導(dǎo)致的壞疽和截肢等。

近年來,不斷有得益于介入治療的個(gè)案報(bào)道。Navaravong等[11]報(bào)道過1例急性腎動(dòng)脈閉塞患者,表現(xiàn)為慢性腎功能不全基礎(chǔ)上急性腎損傷合并新發(fā)心力衰竭,腎動(dòng)脈介入治療后,心衰癥狀及腎功能顯著改善。Wilkinson等[12]報(bào)道1例慢性腎功能不全合并心源性休克的患者在雙側(cè)腎動(dòng)脈支架置入術(shù)后,左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)由20%恢復(fù)至40%,血清肌酐由309 μmol/L降至211 μmol/L,從而避免了持續(xù)性血液透析。Yildiz等[13]為了評估雙側(cè)支架置入術(shù)對ARAS患者腎功能和血壓的影響,對連續(xù)5例患者[平均年齡(64.8±9.7)歲,4男1女]進(jìn)行隨訪,觀察術(shù)前和術(shù)后4個(gè)月時(shí)患者的血壓、服用的降壓藥物數(shù)量和腎功能改變,結(jié)果顯示術(shù)后收縮壓和舒張壓顯著降低,服用的降壓藥數(shù)量顯著減少,eGFR與術(shù)前相比無顯著差異。

ARAS患者血管重建后,多數(shù)腎功能并不能恢復(fù),或者頑固性高血壓亦未得到改善。目前有大量的研究來探討對介入治療的預(yù)后有預(yù)測價(jià)值的臨床指標(biāo)。Murphy等[14]用CORAL 研究中947例患者的資料,分析基礎(chǔ)腎動(dòng)脈狹窄程度、收縮壓、跨病灶壓力梯度(收縮期峰值和平均值)是否對支架置入術(shù)后的主要觀察終點(diǎn)產(chǎn)生影響,結(jié)果顯示:對不同狹窄程度、收縮壓、跨病灶壓力梯度的腎動(dòng)脈狹窄患者,腎動(dòng)脈支架治療組均不優(yōu)于單純藥物治療組。Murphy等[15]根據(jù)CORAL研究中826例患者的基礎(chǔ)尿白蛋白/肌酐比值進(jìn)行分層分析,觀察其對5年后主要觀察終點(diǎn)的影響,發(fā)現(xiàn)當(dāng)基礎(chǔ)尿白蛋白/肌酐≤22.5 mg/g時(shí),支架+藥物組的生存率高于單純藥物組,這表明基礎(chǔ)蛋白尿可能與支架置入術(shù)的預(yù)后相關(guān)。Silva等[16]研究發(fā)現(xiàn),合并高血壓的腎動(dòng)脈狹窄患者,血清基礎(chǔ)腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)>80 pg/mL可預(yù)測支架置入術(shù)的降壓效果。Martinelli等[17]認(rèn)為術(shù)前腎動(dòng)脈血管阻力指數(shù)≤0.75時(shí)支架置入可使腎功能得到改善。增強(qiáng)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可測定腎臟血流量、血容量、攝取分?jǐn)?shù)和eGFR等指標(biāo),研究證明當(dāng)術(shù)前測量的腎臟攝取分?jǐn)?shù)低、血容量高、小管轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長和eGFR低時(shí),腎動(dòng)脈狹窄者經(jīng)介入治療后腎功能可得到改善,尤其是術(shù)前腎臟血容量分?jǐn)?shù)高以及攝取分?jǐn)?shù)低者,介入后療效可能最佳[18]。血氧水平依賴磁共振成像術(shù)(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)可評估腎組織的氧合程度,BOLD-MRI基線R2值與腎圖測定的eGFR比值越高,介入治療對改善腎功能的療效越好[19]。因此借助MRI可預(yù)測和評估ARAS患者血管重建術(shù)后的療效。PET-CT可區(qū)分組織處于休眠狀態(tài)還是已失去生存力,目前已被用于冠心病患者的評估,由于缺氧標(biāo)記物部分從腎臟排泄,故對腎臟的評估或許更有意義[20]。雖然理論上PET-CT可預(yù)測ARAS患者行血管重建術(shù)的療效,但目前還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

UK的一項(xiàng)單中心前瞻性縱向觀察性研究[23]共納入611例狹窄>50%的ARAS患者,其中152例合并心力衰竭,終點(diǎn)是全因死亡或因心力衰竭住院,結(jié)果提示介入治療可大幅減少心力衰竭患者的全因死亡率和因心衰住院的次數(shù)。而對CORAL試驗(yàn)的931例患者中有充血性心衰病史者進(jìn)行分析[24],比較兩組復(fù)合事件發(fā)生率、因充血性心力衰竭住院以及心血管死亡事件,結(jié)果均無顯著差異,隨訪2年后,兩組的收縮壓、eGFR亦無差異。van den Berg等[25]收集有關(guān)論文25篇,包括79例腎動(dòng)脈狹窄合并突發(fā)肺水腫患者,7篇共94例合并充血性心衰和腎功能不全患者,觀察介入治療的療效,其中76%的患者在血管成形術(shù)后無突發(fā)肺水腫復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)者均與腎動(dòng)脈再狹窄或心律失常有關(guān)。合并充血性心衰和腎功能不全組所有患者心衰癥狀均改善(根據(jù)NYHA分級(jí)評估),因此認(rèn)為,對合并一過性肺水腫或充血性心衰和腎功能不全的ARAS患者,推薦血管成形術(shù)。Khangura等[26]回顧性研究了2004—2012年間梅奧臨床中心所有ARAS患者,若其射血分?jǐn)?shù)大于50%,則納入觀察,研究目的是比較合并或不合并冠狀動(dòng)脈疾病對腎動(dòng)脈支架置入療效的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組腎動(dòng)脈狹窄程度相似,合并冠心病組患者中,糖尿病、外周血管疾病、腦血管疾病和基礎(chǔ)腎功能差所占比例較高,發(fā)展至ESRD的比例在合并冠心病組較高(11%vs.2%,P=0.05);血管重建術(shù)后腎功能惡化占15%,而不合并冠心病組為2%(P=0.01)。在校正了性別、基礎(chǔ)血壓、腎功能、糖尿病、膽固醇水平和用藥等因素后,上述差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對于具體患者來說,預(yù)測、確定ARAS的自然病程有助于判斷血管重建術(shù)還是藥物治療對其更為合適。對14 000例疑似主動(dòng)脈或腎動(dòng)脈狹窄者,在冠脈造影同時(shí)行主動(dòng)脈造影,1 189例進(jìn)行了至少兩次造影。結(jié)果顯示,在第1次造影后1年,6%的ARAS有進(jìn)展,6年后達(dá)28%。Caps用多普勒超聲前瞻性研究了ARAS的進(jìn)展情況,對170例患者的295支腎動(dòng)脈進(jìn)行了隨訪,3年和5年后分別有35%和51%的腎動(dòng)脈病灶進(jìn)展。按第1次檢查時(shí)的腎動(dòng)脈狹窄情況分別觀察,發(fā)現(xiàn)原先腎動(dòng)脈無狹窄、狹窄小于60%及狹窄超過60%的腎動(dòng)脈,其3年的累計(jì)病灶進(jìn)展率分別為18%、28%和49%。這295支腎動(dòng)脈中,9支在3年后完全堵塞,其中7支原先狹窄超過60%。值得注意的是,臨床事件(如腎功能改變或血壓升高)與血管病變進(jìn)展之間的關(guān)系可能不大,絕大多數(shù)藥物治療研究中的患者雖血管病變進(jìn)展明顯,但腎功能變化輕微。

其他治療措施實(shí)驗(yàn)性豬腎動(dòng)脈狹窄模型研究[27]發(fā)現(xiàn),在血管成形術(shù)后經(jīng)靜脈給予間充質(zhì)干細(xì)胞,可抑制腎臟炎癥、纖維化、氧化應(yīng)激,改善微循環(huán)和腎臟的血流動(dòng)力學(xué),從而促進(jìn)腎臟修復(fù)。Oliveira-sales等[28]研究也發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的激活、改善狹窄側(cè)腎血流量及eGFR、提高健側(cè)腎臟的排鈉能力和抑制炎癥反應(yīng),從而保護(hù)健側(cè)腎臟功能。內(nèi)皮素-1受體拮抗劑也有助于延緩腎功能的惡化[29]。

結(jié)語ARAS只是全身血管硬化的一部分,其主要死因是心血管疾病,如充血性心衰、中風(fēng)和心梗。目前普遍認(rèn)為藥物治療是基礎(chǔ),而介入治療仍有爭議,一系列大型臨床試驗(yàn)并未證實(shí)介入治療能使患者獲益,但也不乏有研究和個(gè)案報(bào)道肯定介入治療的療效,如改善伴發(fā)急性腎損傷患者的腎功能、降低一過性肺水腫患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)、有效控制頑固性高血壓、改善心衰癥狀及降低心衰患者的全因死亡率和因心衰住院的次數(shù)等。一些實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)指標(biāo)可能有助于指導(dǎo)治療方式的選擇,基礎(chǔ)尿白蛋白/肌酐≤22.5 mg/g、基礎(chǔ)BNP>80 pg/mL、術(shù)前腎動(dòng)脈血管阻力指數(shù)≤0.75、增強(qiáng)MRI或可預(yù)測介入治療的療效。在決定治療方案時(shí)應(yīng)考慮到這些因素并結(jié)合具體情況,充分評估患者的全身狀況和介入治療風(fēng)險(xiǎn),從而制定最適合患者的個(gè)體化方案。

參 考 文 獻(xiàn)

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