體外膜肺氧合用于羊水栓塞患者的臨床進(jìn)展

許雅萍 (綜述) 王祥瑞(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科 上海 200127)

羊水栓塞(amniotic fluid embolism,AFE),即在分娩過(guò)程中羊水成分進(jìn)入母體血液循環(huán)并引起急性呼吸循環(huán)衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血(diffuse intravascular coagulation,DIC)甚至猝死的嚴(yán)重的分娩期并發(fā)癥。體外膜肺氧合技術(shù)(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO),即體外生命支持技術(shù)(extracorporeal life support,ECLS),是一項(xiàng)用于極危重患者呼吸循環(huán)體外支持的技術(shù),近年來(lái)在AFE重癥患者搶救中也發(fā)揮了重要作用。本文簡(jiǎn)要綜述ECMO在AFE中的應(yīng)用進(jìn)展。

AFE概述1941年,Steiner將一種包括突發(fā)呼吸循環(huán)衰竭、DIC、胎兒宮內(nèi)窘迫等癥狀在內(nèi)的分娩期急性綜合征命名為羊水栓塞。目前世界AFE發(fā)病率約為1/40 000,死亡率為20%～60%[1-2]。我國(guó)孕產(chǎn)婦死因構(gòu)成中AFE從1996年的6.8%上升至2010年的9.2%[3]。AFE發(fā)病率低,但起病急驟、進(jìn)展迅速、病程危重,其簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分(Simplified Acute Physiological Score,SAPSⅡ)為41.7分,居產(chǎn)科ICU疾病首位[4]。

目前學(xué)界認(rèn)為AFE是一種急性分娩期全身過(guò)敏反應(yīng)綜合征[5]。宮縮壓力過(guò)高、胎盤(pán)位置異?；蛲饪苿?chuàng)傷等造成分娩中胎盤(pán)-母體屏障破壞,進(jìn)入母體循環(huán)的羊水物質(zhì)激活部分高敏患者的炎癥反應(yīng)介質(zhì)系統(tǒng),導(dǎo)致劇烈的免疫反應(yīng);同時(shí),羊水物質(zhì)中的促凝成分引發(fā)止凝血功能異常,血管活性物質(zhì)引發(fā)急性肺高壓,最終引起呼吸循環(huán)衰竭及DIC。

AFE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[6]:急性低血壓或心臟驟停、急性低氧血癥、無(wú)法用其他原因解釋的突發(fā)凝血功能障礙及產(chǎn)后大出血,且上述臨床表現(xiàn)出現(xiàn)于分娩過(guò)程中(包括順產(chǎn)、剖宮產(chǎn))和/或分娩后30 min內(nèi),并排除其他診斷。根據(jù)上述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),盡早發(fā)現(xiàn)AFE并干預(yù)是影響母嬰預(yù)后的重要因素。結(jié)合床邊心臟超聲尋找急性肺高壓征象(如右心擴(kuò)張及收縮力降低、三尖瓣反流、下腔靜脈擴(kuò)張等)并排除肺栓塞、心肌梗死等其他疾病[6-8],仍是迅速診斷AFE的主要方法。實(shí)驗(yàn)室輔助診斷包括胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)、血清類(lèi)胰蛋白酶及補(bǔ)體(C3、C4)水平檢測(cè)[9],黏液性糖蛋白單抗用于診斷AFE的特異性可達(dá)97%～99%[10]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)一些正常孕產(chǎn)婦靜脈血中也可檢測(cè)到少量胎兒鱗狀上皮細(xì)胞,因此母體肺動(dòng)脈采血檢測(cè)胎兒細(xì)胞成分逐漸不再作為AFE診斷依據(jù)[5]。

AFE搶救需要多學(xué)科協(xié)力,基本原則包括對(duì)呼吸、循環(huán)、凝血功能的急診干預(yù)及后續(xù)多臟器衰竭的支持治療。肺水腫或呼吸系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率為93%[11],有創(chuàng)機(jī)械通氣及保護(hù)性肺通氣作為傳統(tǒng)的呼吸支持策略應(yīng)予以考慮。此外,應(yīng)用一氧化氮或許有助于緩解急性肺高壓從而減輕肺水腫、ARDS及右心衰[12]。妊娠大于20周尚未分娩者搶救時(shí)應(yīng)為左傾臥位或由一人將子宮以手法左推,必要時(shí)應(yīng)行緊急剖宮產(chǎn),以減輕巨大子宮對(duì)下腔靜脈的壓迫[13],并以縮宮素、硫前列酮、子宮按摩、子宮填塞、子宮動(dòng)脈栓塞甚至子宮切除等方法迅速止住產(chǎn)后出血。大量輸血時(shí)紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿和血小板比值為1∶1∶1,有利于改善凝血功能[14],纖維蛋白原低于2.5 mg/dL時(shí)予糾正。氨甲環(huán)酸被證實(shí)可減少產(chǎn)后失血量[15],亦有文獻(xiàn)報(bào)告了重組活化Ⅶ因子在AFE搶救中的積極作用[11],在權(quán)衡血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)后以上兩種藥物或許是又一選擇。常規(guī)搶救收效甚微時(shí),循環(huán)輔助裝置作為極危重患者的生命支持技術(shù)可予以考慮。

ECMO概述ECMO最早發(fā)源于心臟外科心肺轉(zhuǎn)流術(shù)(cardiopulmonary bypass,CPB)的手術(shù)室外應(yīng)用,于20世紀(jì)80年代起用于呼吸循環(huán)衰竭新生兒的生命支持。隨著技術(shù)的發(fā)展,ECMO的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大。1990年世界體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)建立,截止至2016年7月,全球已有78 397例患者受惠于ECMO,總存活率為58%[16]。我國(guó)于2002年在北京阜外醫(yī)院首先開(kāi)展ECMO技術(shù),截至2010年5月已有339例患者接受ECMO治療,存活率為26%[17]。

ECMO的工作原理是將血液通過(guò)機(jī)械泵引流至體外,經(jīng)氧合、去除二氧化碳、加溫后再輸回體內(nèi),分為靜脈-靜脈(V-V)及靜脈-動(dòng)脈(V-A)兩種模式。V-V模式提供呼吸支持,要求患者無(wú)明顯心力衰竭。V-A模式可提供呼吸及循環(huán)輔助支持,引流導(dǎo)管位于右心房可降低心臟容量負(fù)荷,回輸導(dǎo)管位于動(dòng)脈系統(tǒng)可增加有效循環(huán)血量,逆轉(zhuǎn)因心衰而引起的神經(jīng)內(nèi)分泌變化,降低外周阻力及左心壓力負(fù)荷。

ECMO的適應(yīng)證為常規(guī)治療無(wú)效的急性、高死亡風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重心臟或呼吸衰竭,絕對(duì)禁忌證多數(shù)涉及惡性腫瘤終末期、腦死亡等不可逆轉(zhuǎn)的急慢性病程,相對(duì)禁忌證為高齡、肥胖、惡病質(zhì)及使用抗凝藥物[18]。

AFE的臨床表現(xiàn)之一是無(wú)法控制的產(chǎn)后出血及DIC,而出血并發(fā)癥是ECMO運(yùn)行中的首要并發(fā)癥[16]。近年來(lái)ELLS及心臟輔助裝置在危重孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明,ECMO并發(fā)癥的發(fā)生率似乎并不因孕產(chǎn)婦這一群體的生理特殊性而顯著增高。Sharma等[16]統(tǒng)計(jì)了57名經(jīng)ECMO搶救的無(wú)慢性器質(zhì)性疾病孕產(chǎn)婦,存活率93%[19]顯著高于全球ECMO成人存活率47.5%,其中AFE患者無(wú)一例出現(xiàn)出血并發(fā)癥。但ECMO用于AFE患者后并發(fā)癥的相關(guān)大樣本臨床研究仍是空白。

ECMO在AFE搶救中的應(yīng)用

病理生理基礎(chǔ)及優(yōu)勢(shì) 如前文述,因羊水物質(zhì)進(jìn)入母體引發(fā)劇烈免疫反應(yīng),羊水中的血管活性物質(zhì)使肺動(dòng)脈劇烈收縮,典型AFE通常以急性肺高壓起病[10]。肺血流急劇減少使通氣血流比失常,造成低氧血癥;低氧血癥和高碳酸血癥加劇肺動(dòng)脈高壓,導(dǎo)致急性肺水腫及右心后負(fù)荷升高;左心前負(fù)荷因肺循環(huán)衰竭而大幅度降低,導(dǎo)致降主動(dòng)脈內(nèi)血量驟減,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),反射性升高外周阻力,增加左心后負(fù)荷,減少組織器官灌注;DIC所致的產(chǎn)后出血加重,有效循環(huán)血量丟失,最終并發(fā)急性呼吸循環(huán)衰竭及多器官衰竭。ECMO以V-A模式與患者心肺系統(tǒng)并聯(lián)運(yùn)行時(shí),引流導(dǎo)管末端位于右心房,可減輕右心后負(fù)荷;回輸導(dǎo)管末端位于動(dòng)脈系統(tǒng),可增加有效循環(huán)血量;氧合膜執(zhí)行人工肺功能,使混合靜脈血氧飽和度達(dá)到75%以上,滿足全身組織氧供,緩解因低氧血癥和高碳酸血癥而加劇的肺動(dòng)脈高壓。

AFE的高危因素分為產(chǎn)婦因素及胎兒因素兩方面[6]。產(chǎn)婦因素包括高齡產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦、產(chǎn)程中宮縮強(qiáng)烈、腹部外傷、剖宮產(chǎn)、縮宮素促進(jìn)分娩發(fā)動(dòng)、前置胎盤(pán)、子癇、多胎妊娠、子宮或?qū)m頸撕裂以及胎盤(pán)早剝。胎兒因素包括胎兒窘迫、宮內(nèi)死胎及男性胎兒。其中除腹部外傷及子癇(妊娠期高血壓)外,并無(wú)直接指向某種慢性器質(zhì)性疾病。相對(duì)于其他ECMO臨床適應(yīng)證及圍產(chǎn)期危重并發(fā)癥,AFE患者多數(shù)無(wú)慢性器質(zhì)性循環(huán)呼吸病變。從病理生理變化角度,在AFE搶救的合適時(shí)機(jī)迅速建立ECMO,可打破多器官衰竭的惡性循環(huán),為AFE孕產(chǎn)婦爭(zhēng)取臟器功能恢復(fù)的時(shí)間。2000年,Hsieh等[20]首次使用ECMO聯(lián)合主動(dòng)脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)搶救AFE產(chǎn)婦,之后多名研究者在AFE搶救中嘗試使用不同的循環(huán)輔助裝置(CPB、Thoratec?等)[7,21]。由于ECMO同時(shí)具備呼吸支持及心臟輔助功能,且可床邊穿刺、活化凝血時(shí)間(activated clotting time,ACT)要求較低、體積較小便于院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),ECMO在AFE搶救中的地位逐漸提升。我國(guó)于2010年H1N1流感期間開(kāi)始將ECMO用于孕產(chǎn)婦呼吸循環(huán)支持[22],2015年報(bào)告了全球首例以ECMO救治H5N6禽流感孕產(chǎn)婦[23],但目前尚無(wú)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告ECMO在AFE搶救中的成功運(yùn)用。

爭(zhēng)議與風(fēng)險(xiǎn) 運(yùn)行ECMO必須進(jìn)行肝素化以減少機(jī)器管道系統(tǒng)、氧合膜及患者體內(nèi)形成血栓栓塞。出血作為ECMO首要并發(fā)癥,文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)發(fā)生率為10%～30%[24]。我國(guó)因管理經(jīng)驗(yàn)缺乏,ECMO出血發(fā)生率高達(dá)45.8%[17]。雖然維持ECMO運(yùn)行的ACT值僅為160～180 s (或1.5倍標(biāo)準(zhǔn)正常值)[18],大大低于CPB運(yùn)行時(shí)ACT值(>400 s),但AFE搶救時(shí)因血液稀釋及DIC造成凝血因子減少,加之ECMO運(yùn)行期間對(duì)血液成分的機(jī)械破壞,出血風(fēng)險(xiǎn)仍需謹(jǐn)慎考慮。面對(duì)已遭受DIC打擊的AFE患者,如何在積極控制凝血功能紊亂的同時(shí)尋找適當(dāng)時(shí)機(jī)迅速建立ECMO,以免重要臟器功能受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷,尚無(wú)文獻(xiàn)提出具體判斷標(biāo)準(zhǔn)。

另一方面,肝素化需求與出血風(fēng)險(xiǎn)的矛盾使得部分臨床醫(yī)師對(duì)AFE患者應(yīng)用ECMO時(shí)傾向于謹(jǐn)慎抗凝,這無(wú)形中加大了血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)準(zhǔn)肝素用量下接受ECMO治療的成人患者中,有19%發(fā)生機(jī)械管道及氧合膜血栓形成,4%發(fā)生腦梗塞[24]。AFE患者因大量輸血、DIC處于繼發(fā)性低凝狀態(tài),而孕產(chǎn)婦因活化C蛋白比值降低、總S蛋白及游離S蛋白水平增高而處于生理性高凝狀態(tài)[25]。ICU內(nèi)患者臥床亦為血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),以上原因增加了ECMO應(yīng)用于AFE患者時(shí)止凝血功能調(diào)控的難度。已有研究引入血栓彈力圖(Thromboelastography-Rotational Thromboelastometry,TEG-ROTEM?)以期全面掌握AFE患者的凝血功能變化[26]。

除了出血及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),ECMO作為大流量體外循環(huán)的一種(流量可高達(dá)4 L/min),存在因操作不當(dāng)導(dǎo)致感染及體液超載的風(fēng)險(xiǎn);作為異物的ECMO接入循環(huán)引發(fā)全身炎癥反應(yīng)可致急性腎前性腎衰,60%的患者在接受ECMO治療的48 h內(nèi)需血液濾過(guò)及血液透析支持[27]。因此,在經(jīng)歷DIC、低血壓、ARDS、低氧血癥、內(nèi)環(huán)境紊亂、心律失常、心跳驟停、呼吸循環(huán)衰竭等并發(fā)癥后,AFE患者是否能承受ECMO治療帶來(lái)的再次打擊,臨床醫(yī)師在決策之前必須權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益。

結(jié)語(yǔ)AFE發(fā)病率低,但起病突然,病程兇險(xiǎn)緊急,若無(wú)及時(shí)干預(yù)則預(yù)后差,死亡率高,對(duì)于新生兒及產(chǎn)婦家庭打擊巨大,且極易引發(fā)醫(yī)療糾紛。在AFE搶救過(guò)程中,若出現(xiàn)頑固性低氧血癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心跳呼吸驟停且常規(guī)搶救方法收效不佳,評(píng)估死亡率風(fēng)險(xiǎn)高于50%時(shí),應(yīng)考慮引入ECMO進(jìn)行呼吸循環(huán)支持。在密切監(jiān)測(cè)ACT值、輸血及補(bǔ)充凝血因子、控制DIC的同時(shí)及早建立ECMO,可為臨床醫(yī)師處理原發(fā)疾病及臨床癥狀、為AFE患者心肺功能的休息及恢復(fù)贏得時(shí)間,防止因缺血缺氧時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而導(dǎo)致的重要臟器損傷,有助于提高生存率及改善預(yù)后。

然而,ECMO作為極危重疾病的終極治療方法,存在出血、血栓栓塞、多臟器功能衰竭等多種并發(fā)癥,且醫(yī)療資源消耗巨大,加之AFE病情變化復(fù)雜,臨床醫(yī)師面對(duì)以上情況往往顧慮重重。臨床指征掌控不當(dāng)可能導(dǎo)致過(guò)度醫(yī)療或貽誤ECMO治療的最佳時(shí)機(jī),建立ECMO后管理經(jīng)驗(yàn)的缺乏可能導(dǎo)致并發(fā)癥頻發(fā)甚至死亡。因此應(yīng)采取多學(xué)科合作,根據(jù)臨床情況謹(jǐn)慎評(píng)估患者情況及治療風(fēng)險(xiǎn),迅速?zèng)Q策ECMO的引入時(shí)機(jī),并由專(zhuān)業(yè)ICU團(tuán)隊(duì)管理。

ECMO用于AFE搶救時(shí)間不足20年,臨床經(jīng)驗(yàn)仍在摸索總結(jié)中,我國(guó)尚無(wú)ECMO用于AFE搶救成功的文獻(xiàn)報(bào)告。AFE發(fā)病率低、起病急、進(jìn)展快的疾病特點(diǎn),使ECMO用于AFE搶救的前瞻性對(duì)照研究難以開(kāi)展,目前相關(guān)臨床文獻(xiàn)多為單病例分析或少量病例集合的回顧性討論,臨床利弊尚需更多數(shù)據(jù)及研究,ELSO建立的世界體外生命支持系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)有望給出相關(guān)建議。