由近五年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)看化學(xué)前沿研究

王 穎，毛雪瑩，唐曉飛

(1.河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007；2.上海大學(xué) 錢偉長(zhǎng)學(xué)院，上海 200444；3.遼寧廣播電視大學(xué) 海城學(xué)院，遼寧 海城 114200)

截止到2017年為止，近五年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)所涉及到的研究領(lǐng)域分別為冷凍電鏡技術(shù)、分子機(jī)器、DNA損傷修復(fù)機(jī)制、超分辨率熒光顯微技術(shù)、復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型。獲獎(jiǎng)?wù)咭呀?jīng)不僅僅局限于化學(xué)家，還有的是生物學(xué)家、醫(yī)學(xué)研究者和物理學(xué)家，人們?cè)诎l(fā)出感慨的同時(shí)也不禁會(huì)深思：為何越來(lái)越多的非本專業(yè)的研究人員會(huì)獲得此殊榮呢？隨著科技的不斷發(fā)展和研究的深入了解，化學(xué)學(xué)科不再局限于單一領(lǐng)域的研究，而是相互交叉、相互促進(jìn)、密不可分。像近五年以來(lái)的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的研究領(lǐng)域就是各種交叉學(xué)科研究的成果，他們可以廣泛的服務(wù)于各個(gè)領(lǐng)域，融入到時(shí)代的發(fā)展需求中去。

1 冷凍電鏡技術(shù)—從原子角度觀察生命

1.1 冷凍顯微鏡的發(fā)展歷程

簡(jiǎn)稱為冷凍電鏡的冷凍電子顯微鏡技術(shù)，是指將生物大分子快速冷凍后，在低溫環(huán)境下利用透射電子顯微鏡對(duì)樣品進(jìn)行成像，再經(jīng)圖像處理和重構(gòu)計(jì)算獲得樣品的三維結(jié)構(gòu)[1]。這項(xiàng)技術(shù)經(jīng)過(guò)30年左右的發(fā)展，從最初被認(rèn)為只適用于無(wú)機(jī)物質(zhì)的研究[2]，到能夠?qū)⑦\(yùn)動(dòng)中的分子快速冷凍并借助冷凍電鏡圖像和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)處理繪出其原子水平分辨率的三維結(jié)構(gòu)，極大地推進(jìn)了生物化學(xué)的發(fā)展，成為了結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的重要方法，對(duì)生命分子的研究也進(jìn)入到了原子水平時(shí)代。高分辨率結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的基礎(chǔ)包括冷凍電鏡、X線晶體學(xué)和核磁共振，但后兩種技術(shù)的局限性也使得冷凍電鏡成為了生物大分子的結(jié)構(gòu)研究的重要手段。

1.2 冷凍顯微鏡的研究?jī)r(jià)值和展望

冷凍電鏡技術(shù)的首要優(yōu)勢(shì)是不需要蛋白結(jié)晶，只需少量不同大小的蛋白樣品，冷凍電子斷層技術(shù)可用于更大的生物樣品，例如組織器官和細(xì)胞，可獲得大分子及其復(fù)合物在細(xì)胞或組織中原位的高分辨圖像和結(jié)構(gòu)。它的另一優(yōu)勢(shì)是，它不僅可以呈現(xiàn)出靜態(tài)結(jié)構(gòu)，還可在瞬間完成樣品制備的同時(shí)捕捉到蛋白分子動(dòng)態(tài)的變化?；蛟S將來(lái)人們可以在細(xì)胞或組織器官內(nèi)觀察到分子間相互作用及其動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。

這項(xiàng)技術(shù)研究了不同狀態(tài)的蛋白分子結(jié)構(gòu)并闡明其功能，從原子水平揭示了生命的奧秘，從而推動(dòng)疾病防護(hù)與治療、醫(yī)學(xué)研究以及新藥開發(fā)，推進(jìn)人類發(fā)展，融入時(shí)代需求。當(dāng)然，除了技術(shù)上的進(jìn)一步完善以外，很多空白領(lǐng)域的研究仍迫切需要被此打開，像樣品制備優(yōu)化、動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)解析、解析后大分子的功能研究這樣的問(wèn)題還需要不斷思考和探索。

2 分子機(jī)器設(shè)計(jì)與合成—微觀尺度下的渺小獨(dú)特機(jī)器

2.1 分子機(jī)器的發(fā)展歷程

16年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)索瓦日教授、美國(guó)西北大學(xué)斯托達(dá)特教授和荷蘭格羅寧根大學(xué)費(fèi)林加教授三位科學(xué)家，以表彰他們?cè)谠O(shè)計(jì)與合成分子機(jī)器領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)。分子機(jī)器是一種由一定數(shù)量的分子組裝，在外界適當(dāng)?shù)拇碳は?，?huì)做出類似機(jī)械運(yùn)動(dòng)的分子組裝體，此機(jī)器一般需要供給適當(dāng)?shù)哪芰縼?lái)驅(qū)動(dòng)[3]。分子機(jī)器屬于基礎(chǔ)研究，是一個(gè)相對(duì)小眾的研究領(lǐng)域，理念非常超前且極富挑戰(zhàn)性，經(jīng)過(guò)先驅(qū)者創(chuàng)造性探索之后，參與到分子機(jī)器研究中來(lái)的科學(xué)家仍不是很多。從費(fèi)曼第一次提出分子機(jī)器開始算起已經(jīng)經(jīng)歷了半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，在2000年才發(fā)表刊登了第一篇能夠做出肌肉結(jié)構(gòu)的文章，真正從技術(shù)上開始突破也才僅僅30年左右的時(shí)間，隨著社會(huì)的發(fā)展需要，人們想要讓分子機(jī)器的核心部件是通過(guò)其他能量轉(zhuǎn)換而成的，并最終能夠在治療疾病、修復(fù)病變組織、開發(fā)新材料這些難以攻克的技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮作用，造福人類社會(huì)。到目前為止還無(wú)法預(yù)測(cè)此技術(shù)何時(shí)能夠投入到實(shí)際應(yīng)用中去，不過(guò)從發(fā)展軌跡看來(lái)，此技術(shù)是可行的，它從簡(jiǎn)單機(jī)械互鎖結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)與合成到功能探索的途徑，這也向世人證明了分子機(jī)器的未來(lái)將會(huì)展示其獨(dú)特的魅力。

2.2 分子機(jī)器的研究?jī)r(jià)值和展望

為了讓人們重新關(guān)注并重視起來(lái)化學(xué)學(xué)科的基礎(chǔ)研究，16年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了分析機(jī)器技術(shù)，此技術(shù)已經(jīng)踏進(jìn)了多種領(lǐng)域的大門，帶給了未來(lái)無(wú)限的可能，能夠在一個(gè)新維度中開啟人類的創(chuàng)造能力，使運(yùn)動(dòng)在分子中進(jìn)行。例如當(dāng)我們的身體開始有疾病的產(chǎn)生、開始走向衰老，這些原因往往是因?yàn)轶w內(nèi)的細(xì)胞發(fā)生了病變或者死亡，我們可以通過(guò)此技術(shù)把分子機(jī)器注入到人類的血管里，然后尋找癌細(xì)胞或者釋放藥物，運(yùn)用此項(xiàng)技術(shù)去解決生命體的衰老與死亡。

但是此技術(shù)還沒(méi)有達(dá)到人們所期待的實(shí)際應(yīng)用水平，在國(guó)內(nèi)針對(duì)分子機(jī)器技術(shù)的研究起步較晚，不過(guò)，在中國(guó)近十年的發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，這一領(lǐng)域的掌握已經(jīng)有了很大提升，很多地方的研究水平已經(jīng)達(dá)到了世界水準(zhǔn)。智能分子機(jī)器的可行性也為一代又一代研究此方面的科學(xué)家們提供了不斷努力鉆研探尋的動(dòng)力。

3 DNA損傷修復(fù)機(jī)制—對(duì)抗威脅的保護(hù)層

3.1 DNA損傷修復(fù)機(jī)制的發(fā)展歷程

物種遺傳的穩(wěn)定性是通過(guò)修復(fù)系統(tǒng)來(lái)維持的，此系統(tǒng)對(duì)于降低修復(fù)缺陷相關(guān)疾病的發(fā)病率有十分重要的意義[4]，2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了托馬斯·林達(dá)爾、保羅·莫德里奇、阿齊茲·桑賈爾這三位在DNA修復(fù)的酶催化機(jī)制領(lǐng)域做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)的科學(xué)家。瑞典科學(xué)家托馬斯·林達(dá)爾首次發(fā)現(xiàn)了參與堿基切除修復(fù)的第一個(gè)蛋白質(zhì)—尿嘧啶-DNA糖基化酶，他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了DNA的堿基切除修復(fù)機(jī)制，防止DNA的崩潰。之后，美國(guó)科學(xué)家保羅·莫德里奇重建錯(cuò)配修復(fù)的體外系統(tǒng)，從大腸桿菌到哺乳動(dòng)物深入探究了錯(cuò)配修復(fù)的機(jī)制，闡明細(xì)胞如何糾正DNA復(fù)制過(guò)程中發(fā)生的錯(cuò)誤，這種修復(fù)可以將DNA復(fù)制過(guò)程中的出錯(cuò)頻率減少一千倍。土耳其、美國(guó)科學(xué)家阿齊茲·桑賈爾又利用純化的UvrA、UvrB、UvrC重建核苷酸切除修復(fù)的關(guān)鍵步驟，闡述核苷酸切除修復(fù)的分子機(jī)制，該機(jī)制可以幫助細(xì)胞修復(fù)紫外線造成的DNA損傷。

DNA損傷所造成的危害和修復(fù)機(jī)制的重要性充分展現(xiàn)在當(dāng)特定DNA修復(fù)通路中關(guān)鍵蛋白質(zhì)突變會(huì)引發(fā)遺傳疾病，這對(duì)生物是一種致命的威脅。為了對(duì)抗這種威脅，細(xì)胞會(huì)進(jìn)化出一系列復(fù)雜的DNA修復(fù)通路來(lái)校正引起各種堿基配對(duì)的或者是鏈結(jié)構(gòu)異常的DNA損傷，以確保體內(nèi)遺傳訊息的正確性。根據(jù)分子生物學(xué)多年來(lái)的研究發(fā)展，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)無(wú)論是以單細(xì)胞形式存活的酵母還是人類的細(xì)胞，都可以找到相對(duì)應(yīng)的DNA修復(fù)機(jī)制，這說(shuō)明了DNA修復(fù)機(jī)制在各物種間的高度保守性。DNA損傷修復(fù)機(jī)制的選擇很大程度上是由損傷的類型決定的，其他一些因素例如細(xì)胞在周期中所處的階段也會(huì)有影響。

3.2 DNA損傷修復(fù)機(jī)制的研究?jī)r(jià)值和展望

經(jīng)從首先發(fā)現(xiàn)并引導(dǎo)的有關(guān)DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域的研究至今，前仆后繼的科學(xué)家們奉獻(xiàn)出了他們的一生，這個(gè)技術(shù)的開拓同樣為眾多先天性疾病或家族性遺傳病和DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)的聯(lián)系提供了更加確切的依據(jù)，也證實(shí)了基因組的穩(wěn)定性具有保證機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的功能。DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)的功能完整性不僅能預(yù)防癌癥的產(chǎn)生，更多的是保護(hù)機(jī)體自身，如正常的生長(zhǎng)發(fā)育以及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究也證明了很多先天性疾病都是和DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)的缺失相關(guān)。相信隨著DNA修復(fù)的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)，未來(lái)人們對(duì)于DNA損傷修復(fù)通路的研究將會(huì)更加重視，也希望能夠通過(guò)此項(xiàng)技術(shù)去治療或者避免癌癥及先天性遺傳疾病的發(fā)生。當(dāng)然此技術(shù)還有許多問(wèn)題沒(méi)有得到解決隨著研究的深入以及技術(shù)的發(fā)展，相信越來(lái)越多的DNA修復(fù)的調(diào)節(jié)機(jī)制以及細(xì)胞對(duì)不同的DNA損傷的動(dòng)態(tài)反應(yīng)會(huì)被發(fā)現(xiàn)，從而對(duì)DNA修復(fù)有更全面的了解，為解決因DNA修復(fù)通路發(fā)生突變而引起的癌癥、衰老、免疫缺陷病等一系列疾病的治療提供理論基礎(chǔ)。

4 超分辨率熒光顯微技術(shù)—物質(zhì)功能的深入了解

4.1 超分辨率熒光顯微技術(shù)的發(fā)展歷程

2014年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了美國(guó)的埃里克·貝齊格、威廉·莫納和德國(guó)的斯特凡·黑爾這三位科學(xué)家。世界上最早顯微鏡誕生至今已有四百多年的歷史，從最初使用光學(xué)顯微鏡觀察細(xì)胞到德國(guó)物理學(xué)家第一次發(fā)現(xiàn)光學(xué)成像具有衍射限制現(xiàn)象，顯微技術(shù)因光線波長(zhǎng)的限制，顯微鏡進(jìn)入到了難以突破的瓶頸階段。自20世紀(jì)八九十年開始，埃里克·白茲格教授、威廉姆·艾斯科·莫爾納爾教授和斯特凡·W·赫爾教授經(jīng)過(guò)不懈努力突破了衍射極限，建成了可以觀察納米級(jí)的超分辨率熒光顯微鏡。

目前超高分辨率熒光顯微技術(shù)大體可分為兩類，一類基于圖像照明，另一類是通過(guò)光控?zé)晒夥肿荧@得超分辨成像。工作原理基于熒光分子的光轉(zhuǎn)化能力和單分子定位,通過(guò)對(duì)激活光的調(diào)制,因?yàn)閷?duì)單個(gè)熒光分子中心的定位精度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)衍射極限,所以把同一區(qū)域的多張圖片疊加就可重構(gòu)出一幅超高分辨率圖像，這種“以時(shí)間換空間”的巧妙方法把熒光成像的分辨率提高了20倍左右。

4.2 超分辨率熒光顯微技術(shù)的研究?jī)r(jià)值和展望

超分辨率熒光顯微技術(shù)借助超分辨率熒光顯微技術(shù)，人類得以觀察病毒乃至細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，從原理上打破了原有的光學(xué)遠(yuǎn)場(chǎng)衍射極限對(duì)光學(xué)系統(tǒng)極限分辨率的限制，達(dá)到納米級(jí)分辨率，對(duì)了解有關(guān)物質(zhì)的功能，蛋白質(zhì)變化等都有重大意義。這一技術(shù)也將會(huì)在生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科擁有廣泛的應(yīng)用?？茖W(xué)家利用這種技術(shù)對(duì)分子間如何相互作用、組裝形成復(fù)合物進(jìn)行研究。此外這種技術(shù)還可與活細(xì)胞成像技術(shù)和單分子示蹤技術(shù)結(jié)合，獲得蛋白質(zhì)簇動(dòng)態(tài)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)，從而幫助了解蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)組裝的機(jī)制。如在病毒研究中，利用STED觀測(cè)到了艾滋病病毒核外蛋白的分布和結(jié)構(gòu)變化規(guī)律，為艾滋病治療提供理論依據(jù)。在神經(jīng)生物學(xué)研究中，利用3D多色STORM技術(shù)觀測(cè)蛋白在軸突中的結(jié)構(gòu)變化，深入了解神經(jīng)細(xì)胞的“動(dòng)態(tài)”，對(duì)帕金森氏、阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究治療起了積極作用[5]。

5 復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型—復(fù)雜化學(xué)研究的解決方法

5.1 復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的發(fā)展歷程

2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)由馬丁·卡普拉斯、邁克爾·萊維特、阿里耶·瓦謝勒三位科學(xué)家獲得，他們?cè)陂_發(fā)多尺度復(fù)雜化學(xué)系統(tǒng)模型方面做出了突出貢獻(xiàn)，多尺度模型的首次建立是在1970年，瓦謝爾從理論上提出，可以用計(jì)算機(jī)模擬、以量子力學(xué)和分子力學(xué)結(jié)合的方式描述化學(xué)過(guò)程。之后美國(guó)科學(xué)家馬丁·卡普拉斯致力于量子物理方法的研究工作，他帶領(lǐng)的研究組開發(fā)的計(jì)算機(jī)程序可以利用量子物理原理來(lái)模擬化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，提出了“卡普拉斯方程”，該方程的原理后來(lái)被應(yīng)用到了核磁共振技術(shù)之中，這是一項(xiàng)化學(xué)家們所熟知的、基于分子的量子特性而發(fā)展起來(lái)的方法。這次工作表明用經(jīng)典和量子構(gòu)造相結(jié)合的方法來(lái)描述復(fù)雜的化學(xué)系統(tǒng)是可能的。

通過(guò)借助軟件的幫助，我們可以模擬一個(gè)化學(xué)過(guò)程中各種可能的反應(yīng)路徑。這樣做能夠讓我們得以深入了解在反應(yīng)不同階段不同粒子所起的作用。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的頒布是對(duì)理論化學(xué)進(jìn)一步認(rèn)可，強(qiáng)調(diào)了理論與計(jì)算化學(xué)的重要作用。同時(shí)，邁克爾·萊維特和亞利耶·瓦謝爾將這種多尺度模型應(yīng)用到了牛胰腺胰蛋白酶抑制劑的研究之中，使得這套理論能夠在更大的系統(tǒng)中得以應(yīng)用。在這項(xiàng)工作中，對(duì)一些復(fù)雜的原子團(tuán)做了簡(jiǎn)化，將蛋白質(zhì)的復(fù)雜開鏈結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化為簡(jiǎn)單的折疊結(jié)構(gòu)。顯然，這種方法進(jìn)一步加快了系統(tǒng)的建模。如今，分子的大小已經(jīng)完全不是問(wèn)題，酶的整個(gè)反應(yīng)過(guò)程都可以實(shí)現(xiàn)模擬[6]。

5.2 復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的研究?jī)r(jià)值和展望

2013年的的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)工作已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)展了理論和應(yīng)用研究并使模型更加精準(zhǔn)。對(duì)此作出重要貢獻(xiàn)的不僅僅是今年的獲獎(jiǎng)?wù)撸€包括很多其他的化學(xué)家。該方法不僅用于研究復(fù)雜的有機(jī)化學(xué)和生物化學(xué)，同時(shí)也為多相催化和液體中分子光譜的理論計(jì)算提供了研究方法。對(duì)化學(xué)研究者而言電腦變得與實(shí)驗(yàn)一樣重要，當(dāng)今化學(xué)領(lǐng)域中大部分新研究成果成功的關(guān)鍵因素都離不開電腦的使用，通過(guò)該模型，科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了用電腦監(jiān)控微小而瞬間的化學(xué)變化，從而能將催化等過(guò)程最優(yōu)化。

卡普拉斯、萊維特和瓦謝爾所發(fā)明的多尺度模型的意義在于其具有普遍性，可用來(lái)研究各種各樣的化學(xué)過(guò)程，從生命分子到工業(yè)化學(xué)過(guò)程等。當(dāng)前科學(xué)家們可以通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行試驗(yàn)，這有利于我們更深入地了解整個(gè)化學(xué)過(guò)程。三位獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯繉?duì)化學(xué)學(xué)科的推進(jìn)、化學(xué)與生物學(xué)科交叉發(fā)展都發(fā)揮了相當(dāng)大的作用，最重要的是，它開辟了理論和實(shí)驗(yàn)之間卓有成效的合作，解決了許多難以解決的問(wèn)題。

6 總結(jié)

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，科技的不斷進(jìn)步，科學(xué)界乃至整個(gè)人類社會(huì)越來(lái)越多關(guān)注的不僅僅是單一的一個(gè)方向，回顧這五年來(lái)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給的科學(xué)家，他們不僅僅是化學(xué)方面的杰出研究者，也有其他領(lǐng)域的研究人員，當(dāng)今社會(huì)越來(lái)越重視學(xué)科的交叉學(xué)習(xí)，從多個(gè)學(xué)科的中碰撞出火花，為社會(huì)做出更大的貢獻(xiàn)。就好比把化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了生物學(xué)家，這不僅反映了百年來(lái)生物化學(xué)發(fā)展取得的巨大成就，也有利的推動(dòng)了生物化學(xué)研究進(jìn)程。從中能夠看出，世界人民對(duì)環(huán)境保護(hù)、醫(yī)療技術(shù)提高、農(nóng)業(yè)技術(shù)改進(jìn)和人類生命奧秘的探索的迫切需要。當(dāng)然，未來(lái)也需要越來(lái)越多的科學(xué)工作者投身于此，探索更深的化學(xué)奧秘。