MRS在前列腺癌診斷中的假陽性、假陰性及其機制

徐淑敏 綜述 趙新湘， 閆東 審校

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性常見的惡性腫瘤，在全球男性癌癥死亡人數(shù)中居第二位[1]，中國的前列腺癌發(fā)病率雖然比西方國家低得多，但在過去的幾十年里呈現(xiàn)出迅速增高的趨勢[2]。隨著年齡的增長，前列腺癌呈明顯高發(fā)趨勢，高年齡組的發(fā)病率逐漸增高，前列腺癌正在成為嚴(yán)重影響我國男性健康的泌尿系惡性腫瘤[3]。因此，前列腺癌的早期診斷、準(zhǔn)確分期尤為重要。 隨著磁共振新方法、新技術(shù)的發(fā)展，MRI多參數(shù)成像已成為診斷前列腺癌更加準(zhǔn)確、敏感的檢查技術(shù)。其中磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能夠活體內(nèi)無創(chuàng)性檢測前列腺組織的生化代謝改變及進(jìn)行化合物定量分析，可提供早期診斷和鑒別診斷的信息，同時提供前列腺癌的惡性程度及侵襲性的相關(guān)信息。然而MRS診斷前列腺存在一定的假陽性和假陰性，目前對此關(guān)注的文獻(xiàn)較少。本文對MRS在診斷前列腺癌中的假陽性、假陰性及其機制進(jìn)行分析和綜述。

MRS原理

MRS是利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析的方法，MRS的基本原理包括化學(xué)位移和自旋耦合兩大部分。前列腺MRS成像聯(lián)合使用點分辨自旋回波波譜序列(PRESS)和三維定位MRS成像，而不是傳統(tǒng)的在腦波譜成像中使用的單體素MRS成像或基于切片的二維MRS成像技術(shù)[4]。MRS提供有關(guān)生化和組織代謝環(huán)境的重要信息，可以顯示正常組織和腫瘤環(huán)境之間的差異[5]。前列腺MRS通過測定前列腺組織內(nèi)各種生物化學(xué)代謝物的共振峰值水平，如枸椽酸鹽(Citrate，Cit)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cre)等，從而對前列腺癌進(jìn)行診斷[6]。

前列腺癌的病理基礎(chǔ)

正常前列腺和良性前列腺增生的前列腺液有一個獨特的特點，即包含有高水平的枸櫞酸鹽(8000～15000 nmol/g)，是血漿中枸櫞酸鹽水平的400～1500倍。Cit是活體細(xì)胞線粒體內(nèi)三羧酸循環(huán)的重要代謝產(chǎn)物，由于前列腺細(xì)胞內(nèi)高濃度的Zn2+抑制順烏頭酸酶的活性，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)中的Cit氧化受限，Cit在前列腺腺管內(nèi)濃縮，分泌到前列腺液中。而在前列腺癌的組織中枸櫞酸和鋅水平會急劇一致地下降，惡性前列腺組織中枸櫞酸和鋅的含量較正常降低70%～90%；前列腺癌細(xì)胞是增殖細(xì)胞，需要枸櫞酸參與細(xì)胞生長和增殖中與細(xì)胞膜形成相關(guān)的脂質(zhì)合成，因此前列腺癌細(xì)胞在三羧酸循環(huán)中氧化枸櫞酸，使前列腺液中的枸櫞酸水平降低到1000～2000 nmol/g[7，8]。

此外，因為惡性細(xì)胞的需求增加，前列腺癌的磷酸膽堿和總含膽堿化合物水平顯著高于正常前列腺。磷酸膽堿和總含膽堿化合物的水平與腫瘤微環(huán)境有關(guān)，缺氧和酸性pH值在人前列腺癌異種移植模型中通過HIF171調(diào)節(jié)膽堿激酶α的表達(dá)來調(diào)節(jié)膽堿代謝，使磷酸膽堿和總含膽堿化合物的水平升高。前列腺癌細(xì)胞因為膽堿轉(zhuǎn)運體表達(dá)增加出現(xiàn)膽堿攝取增加[7，8]。這些都將導(dǎo)致前列腺癌組織中的膽堿水平高于正常前列腺組織。

MRS診斷前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)

正常前列腺在MRS的2.6 ppm處有明顯的Cit峰，在3.2 ppm處形成Cho峰，Cho峰由膽堿復(fù)合物構(gòu)成(包括膽堿、磷脂酰膽堿、甘油磷脂酰膽堿、乙醇胺和磷酸乙醇胺等)，與能量代謝有關(guān)的Cre(包括肌酸和磷酸肌酸)共振峰在3.0 ppm處，與位于3.2 ppm處的Cho峰部分重疊，多與Cho合并計算[9]。由于影響波譜中代謝物信號強度的因素較多，絕對值比較無意義，通常采用(Cho+ Cre)/Cit比值。Kurhanewicz等于1996年提出前列腺癌(Cho+ Cre)/Cit比值均>0.86，隨后又改進(jìn)為>0.75可能為癌，>0.86肯定為癌；只要前列腺外周帶出現(xiàn)(Cho+ Cre)/Cit值大于診斷標(biāo)準(zhǔn)的體素，就考慮有前列腺癌的存在[10]。但由于國內(nèi)外的個體差異，國際標(biāo)準(zhǔn)并不適用于國人，因此，對MRS診斷前列腺癌的診斷效能尚無統(tǒng)一認(rèn)識，國內(nèi)王霄英等[11]對前列腺癌的MRS 研究較早且處于國內(nèi)領(lǐng)先水平，認(rèn)為以(Cho+ Cre)/Cit>0.99為標(biāo)準(zhǔn)，鑒別國人前列腺外周帶的PC和非PC組織有較高的特異度和準(zhǔn)確度。

MRS在前列腺癌診斷中的假陽性及其機制

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)根據(jù)增生結(jié)節(jié)的成分大致分為兩種類型：腺體增生為主型和基質(zhì)增生為主型。以腺體增生為主的良性前列腺增生具有高水平的枸椽酸鹽和多胺，因為它們是正常及增生的腺體組織的分泌產(chǎn)物。而以基質(zhì)增生為主的良性前列腺增生，組織內(nèi)所含腺體和腺管較少，枸椽酸鹽和多胺水平非常低，類似于前列腺癌，并且因為前列腺增生也會類似于前列腺癌出現(xiàn)細(xì)胞增殖速率加快而有升高的膽堿峰[12]。因此，BPH尤其是以基質(zhì)增生為主型的BPH 有時會出現(xiàn)(Cho+ Cre)/Cit比值的升高，從而造成假陽性的診斷。

慢性前列腺炎也可出現(xiàn)類似于前列腺癌的Cho峰升高、Cit峰減低的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致假陽性的MRS成像數(shù)據(jù)[13]。組織病理學(xué)研究結(jié)果表明，當(dāng)發(fā)生前列腺炎時腺上皮內(nèi)出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤，前列腺炎的炎性細(xì)胞可壓迫腺體管腔，造成精液含量減少，導(dǎo)致Cit 水平降低[14]，進(jìn)而使(Cho+ Cre)/Cit的比值升高。

局灶性前列腺萎縮(focal prostatic atrophy,FPA)為亞型增生性萎縮(或萎縮后增生)，偶爾也會出現(xiàn)類似于前列腺癌的MRS表現(xiàn)[9，15]，相關(guān)研究結(jié)果證實前列腺癌Cho水平的升高，是惡性組織增殖中高磷脂細(xì)胞膜的合成和降解所致[16]，萎縮后增生的特征也是高磷脂細(xì)胞膜的合成和降解從而使Cho升高，因此出現(xiàn)類似于前列腺癌的MRS表現(xiàn)[17]。

前列腺的MRS成像是在T2WI成像的基礎(chǔ)上獲得的，從而使?jié)撛诘幕祀s部分容積效應(yīng)納入到最后的波譜評價[18]。前列腺的非腺體成分包括纖維肌肉基質(zhì)、尿道周圍組織，這些區(qū)域有較低水平的枸椽酸。另外，在前列腺周圍的組織如射精管、尿道和精囊腺，這些結(jié)構(gòu)中的液體內(nèi)有高水平的甘油磷酸膽堿，當(dāng)前列腺波譜的體素中包含有這些結(jié)構(gòu)，則會出現(xiàn)Cit峰減低和Cho峰升高，(Cho+ Cre)/Cit比值升高，從而導(dǎo)致假陽性的診斷[19]。

中央帶圍繞射精管位于移行帶和尿道后部及精阜近端。當(dāng)移行帶增生時它將先從精阜延伸，隨后使中央帶到基底部壓縮移位，如果這個過程導(dǎo)致了中央帶的不對稱，可以造成前列腺波譜的體素中含有精囊腺的信號即被鄰近的精囊代謝物污染，將會出現(xiàn)類似于前列腺癌的Cho峰升高，進(jìn)而導(dǎo)致前列腺波譜的假陽性診斷[20，21]。

枸櫞酸鹽峰和多胺峰在體外放射治療或雄激素剝奪治療后隨著時間的推移，以比Cho和Cre減低更快的速度迅速減低(因為Cit作為正常細(xì)胞的一種生物標(biāo)志物比腫瘤細(xì)胞更先凋亡，此外，在體外放射治療后獲得的活檢標(biāo)本和高分辨率的MRS成像研究表明，在幾乎所有的良性和惡性活檢標(biāo)本中Cit都是不可檢測的)。在放射學(xué)細(xì)胞損傷后前列腺組織的修復(fù)增生將促進(jìn)前列腺組織中Cit到Cit氧化的能量代謝轉(zhuǎn)化，從而抑制Cit的代謝和分泌，而參與細(xì)胞膜磷脂的合成和降解的Cho則需求增加，結(jié)果表現(xiàn)為無論是在良性還是惡性區(qū)域，Cit趨于降低而Cho趨于增加，從而導(dǎo)致假陽性的結(jié)果[22]。

MRS在前列腺癌診斷中的假陰性及其機制

雖然MRS診斷PC具有很高的特異性，但它有低靈敏度的限制。部分容積效應(yīng)可能會掩蓋前列腺癌的存在，特別是小的或浸潤性病變，由于MRS的體素中存在前列腺增生腺體或周圍正常組織而被掩蓋[23]，因此導(dǎo)致前列腺癌的漏診。罕見的細(xì)胞外粘蛋白(僅見于0.4%的前列腺腺癌)和前列腺癌的侵襲性粘液亞型往往使前列腺腺癌在T2WI成像和MRS中都無法檢測到[23]，從而造成假陰性的診斷。前列腺癌約70%發(fā)生在外圍葉，而非定向經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下6-12針穿刺活檢通常只能采樣到外圍葉部分區(qū)域。此外，前列腺的某些區(qū)域(如纖維肌肉基質(zhì)、移行帶和尖部)一般難以采樣或在常規(guī)非定向經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢中不采樣[24]。這些穿刺活檢的局限會因為取樣誤差而造成假陰性的診斷。

MRS的研究進(jìn)展

如今的MRS成像為1H質(zhì)子成像，目前有研究采用超極化[1-13C]丙酮酸成像。超極化劑成像生物系統(tǒng)與體內(nèi)13C快速采集磁共振數(shù)據(jù)結(jié)合，有可能在幾秒鐘之內(nèi)評價[1-13C]丙酮酸及其代謝產(chǎn)物乳酸、丙氨酸、碳酸氫鹽的分布，在癌癥模型的臨床前研究中已經(jīng)檢測到腫瘤超極化[1-13C]乳酸鹽水平的升高，伴[1-13C]乳酸/[1-13C]丙酮酸的比值在高級別腫瘤中增加，治療成功后降低。這種技術(shù)應(yīng)用到人類是通過構(gòu)建專門的射頻線圈來檢測13C核，并開發(fā)新的脈沖序列去有效地捕捉信號。目前研究人群包括活檢證實的前列腺癌患者，有31例PC患者被注射超極化[1-13C]丙酮酸，[1-13C]乳酸/[1-13C]丙酮酸比值升高的區(qū)域活檢證實為癌。這些研究結(jié)果對前列腺癌無創(chuàng)性診斷和治療監(jiān)測方面非常有價值[25]。

Validate等嘗試了不抑水的3DMRS在前列腺中的應(yīng)用，研究結(jié)果表明不抑水的3D MRSI圖像中膽堿聚集的區(qū)域代表Gleason評分高的PC。在癌區(qū)(Cho+Cre)/Cit比值與膽堿含量的相關(guān)系數(shù)為(0.64±0.20)，與枸櫞酸鹽的相關(guān)系數(shù)為(-0.56±0.10)，而在正常區(qū)域相關(guān)系數(shù)則分別為(0.38±0.21)和(0.57±0.11)。因此，不抑水的3D MRS能夠發(fā)現(xiàn)T1WI/T2WI圖像中不明顯的病灶[26]。

總之，提高前列腺癌假陽性、假陰性診斷的認(rèn)識有助于我們對MRS結(jié)果進(jìn)行正確分析和判斷，從而盡可能減少前列腺癌的誤診與漏診，這點對于前列腺癌的診斷至關(guān)重要；隨著MRS技術(shù)的發(fā)展，其在前列腺癌的早期診斷、預(yù)后評估中會發(fā)揮更重要的作用。

[1] Anwar M,Westphalen AC,Jung AJ,et al.Role of endorectal MR imaging and MR spectroscopic imaging in defining treatable intraprostatic tumor foci in prostate cancer:quantitative analysis of imaging contour compared to whole-mount histopathology[J].Radiother Oncol，2014,110(2):303-308.

[2] Zhang GM,Zhu Y,Chen HT,et al.Association between the body mass index and prostate cancer at biopsy is modified by genetic risk:a cross-sectional analysis in China[J].Medicine,2015,94(42)：e1603.

[3] 覃濤,邢芬,吳光耀.IVIM擴散加權(quán)成像在前列腺癌中的應(yīng)用研究[J].放射學(xué)實踐,2015，30(7):790-792.

[4] Nagarajan R,Margolis DJ,Raman SS,et al.MR spectroscopic imaging of peripheral zone in prostate cancer using a 3T MRI scanner:endorectal versus external phased array coils[J].Magn Reson Insights,2013,15(6):51-58.

[5] Jacobs MA,Ouwerkerk R,Petrowski K,et al.Diffusion weighted imaging with ADC mapping and spectroscopy in prostate cancer[J].Top Magn Reson Imaging,2008,19(6):261-272.

[6] Sankineni S,Osman M,Choyke PL.Functional MRI in prostate cancer detection[J].Biomed Res Int,2014;2014:590638.

[7] Thapar R,Titus MA.Recent advances in metabolic profiling and imaging of prostate cancer[J].Curr Metabolomics,2014,2(1):53-69.

[8] Costello LC,Franklin RB.Prostatic fluid electrolyte composition for the screening of prostate cancer:a potential solution to a major problem[J].Prostate Cancer Prostatic Dis,2008,12(1):17-24.

[9] Bonekamp D,Jacobs MA,Elkhouli R,et al.Advancements in MR imaging of the prostate:from diagnosis to interventions[J].Radiographics,2011,31(3):677-703.

[10] 王翠艷,王霄英,李新民,等.以穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)對前列腺MRS檢查評價指標(biāo)選擇的研究[J].中華放射學(xué)雜志,2010,44(3):282-287.

[11] 王霄英,周良平,丁建平,等.MRS對中國人前列腺癌鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)的初步研究[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2004,20(8):1150-1153.

[12] Kurhanewicz J,Vigneron DB.Advances in MR spectroscopy of the prostate[J].Magn Reson Imaging Clin N Am,2008,16(4):697-710.

[13] Shukla-Dave A,Hricak H,Eberhardt SC,et al.Chronic prostatitis:MR imaging and1H MR spectroscopic imaging findings——initial observations[J].Radiology,2004,231(3):717-724.

[14] Luca SD,Passera R,Milillo A,et al.Histological chronic prostatitis and high-grade prostate intra-epithelial neoplasia do not influence urinary prostate cancer gene 3 score[J].BJU Int,2012,110(11):778-782.

[15] Prando A,Billis A.Focal prostatic atrophy: mimicry of prostatic cancer on TRUS and 3D-MRSI studies[J].Abdom Imaging,2009,34(2):271-275.

[16] Hricak H.New horizons in genitourinary oncologic imaging[J].Abdom Imaging,2006,31(2):182-187.

[17] Prando A,Billis A.Focal prostatic atrophy:mimicry of prostatic cancer on TRUS and 3D-MRSI studies[J].Abdom Imaging,2009,34(2):271-275.

[18] Westphalen AC,Coakley FV,Rd RM,et al.Locally recurrent prostate cancer after external beam radiation therapy:diagnostic performance of 1.5T endorectal MR imaging and MR spectroscopic imaging for detection[J].Radiology,2010,256(2):485-492.

[19] Verma S,Rajesh A,Fütterer JJ,et al.Prostate MRI and 3D MR spectroscopy:how we do it[J].AJR,2010,194(6):1414-1426.

[20] Jacobs MA,Ouwerkerk R,Petrowski K,et al.Diffusion weighted imaging with ADC mapping and spectroscopy in prostate cancer[J].Top Magn Reson Imaging，2008，19(6):261-272.

[21] Yu J,Fulcher AS,Turner MA,et al.Prostate cancer and its mimics at multiparametric prostate MRI[J].Br J Radiol,2014,87(1037):20130659.

[22] Barchetti F,Panebianco V.Multiparametric MRI for recurrent prostate cancer post radical prostatectomy and postradiation therapy[J].Biomed Res Int,2014,2014:316272.

[23] Bonekamp D,Jacobs MA,Elkhouli R,et al.Advancements in MR imaging of the prostate:from diagnosis to interventions[J].Radiographics,2011,31(3):677-703.

[24] Quon JS,Moosavi B,Khanna M,et al.False positive and false negative diagnoses of prostate cancer at multi-parametric prostate MRI in active surveillance[J].Insights Imaging，2015，6(4):449-463.

[25] Nelson SJ，Kurhanewicz J，Vigneron DB，et al.Metabolic imaging of patients with prostate cancer using hyperpolarized [1-13C]pyruvate[J].Sci Transl Med，2013，5(198):198ra108.

[26] 蔡杰,王良,李亮,等.2014年ISMRM年會前列腺MRI研究進(jìn)展[J].放射學(xué)實踐,2015，30(3):290-294.