醫(yī)學(xué)影像診斷及介入式手術(shù)的人工智能應(yīng)用

檀韜， 喻秉斌， 吳山東

醫(yī)學(xué)影像人工智能的萌芽

上個世紀(jì)60年代就有一些利用計算機來診斷骨腫瘤的研究應(yīng)用。但是這些研究都不夠成功。最早大規(guī)模的關(guān)于計算機處理醫(yī)學(xué)圖像的研究是上個世紀(jì)80年代，起源于芝加哥大學(xué)的Kurt Rossmann實驗室。那時Kunio Doi教授帶領(lǐng)這個實驗室開始利用數(shù)字化的醫(yī)學(xué)圖像來提高診斷精度[1]。這些課題涉及血管成像，肺癌X線的檢測(Maryellen Giger)及乳腺X線鈣化點的檢測(Heang-Ping Chan)等。Maryellen Giger教授后來成為芝加哥大學(xué)放射科計算機輔助檢測/診斷(computer-aided detection/diagnosis,CAD)研究的領(lǐng)頭人，而Heang-Ping Chan教授則在密歇根大學(xué)把CAD研究推向深入。 這些計算機診斷的研究主要是模擬放射科醫(yī)生診斷和檢測的過程，同時研究為什么有些腫瘤會被漏診?；谟嬎銠C的輔助診斷的核心是計算機自動找到可疑腫瘤區(qū)域或者計算機給指定的區(qū)域評出可疑程度(良惡性診斷)。

除了研究本身，芝加哥大學(xué)的研究者希望能把CAD轉(zhuǎn)化在臨床應(yīng)用上，這是對研究成功最好的證明。因此芝加哥大學(xué)積極朝著計算機診斷的商業(yè)化努力。他們申請了大量有關(guān)計算機診斷的專利。最早的專利是Doi教授(第一發(fā)明人)提出的關(guān)于提高腫瘤在醫(yī)學(xué)圖像的自動檢測。這個專利目前是CAD領(lǐng)域引用次數(shù)最多的專利。從上世紀(jì)80年代開始，芝加哥大學(xué)不斷展示有關(guān)CAD的各項研究來激發(fā)全世界CAD研究。譬如在肺癌，他們試圖去除X線上的肋骨和在CT上檢測腫塊；乳腺癌上他們試圖檢測鈣化點和腫瘤。在當(dāng)時那個年代，研究者對CAD的概念是將CAD作為第二讀片人，也就是說是配合人類醫(yī)生讀片，并不是要取代醫(yī)生；CAD只是給醫(yī)生一個建議或者是提醒醫(yī)生一些可疑的區(qū)域。其最主要的原因是CAD本身的精度和準(zhǔn)確率不夠。

第一個成功的商業(yè)化醫(yī)學(xué)圖像人工智能公司以及產(chǎn)業(yè)效應(yīng)

上個世紀(jì)90年代Bob Wang，Wei Zhang，Bob Foley受到之前學(xué)術(shù)研究成果的啟發(fā)，成立R2科技公司，致力于世界上第一臺商業(yè)化乳腺癌X線上CAD系統(tǒng)開發(fā)。R2向芝加哥大學(xué)購買了乳腺CAD的專利，同時又向洛克希德馬丁實驗室購買了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的版權(quán)，但R2的早期實際臨床效果并不理想。R2公司上個世紀(jì)90年代末和荷蘭Nijmegen大學(xué)的Nico Karssemeijer 教授合作，成功利用了Spiculation特征算法提升了CAD的塊狀癌癥檢測水平，并獲得美國食品和藥品管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)。由于針對乳腺癌的CAD商業(yè)上的成功，R2又開發(fā)了世界上第一個商業(yè)化CT肺癌自動檢測CAD系統(tǒng)，獲得FDA批準(zhǔn)。到2000年代R2累計銷售10億美元，并整個公司被Hologic收購。R2可以說是CAD在商業(yè)上的成功實踐。

由于R2的成功，世界范圍出現(xiàn)了大大小小的CAD公司，主要是開發(fā)乳腺癌在鉬靶、超聲、核磁共振；肺癌在X線、CT； 前列腺癌在核磁共振上的CAD，或者是開發(fā)間接幫助醫(yī)生的計算機應(yīng)用，比如計算腫瘤的體積等。 現(xiàn)在CAD方面的公司有如iCAD、Parascript、Mirada Medical等。而在深度學(xué)習(xí)出現(xiàn)后，新興起了一批醫(yī)學(xué)影像人工智能(artificial intelligence，AI)創(chuàng)新型公司，在歐美有Qview Medical,ScreenPoint Medical,Thirona等。2016年谷歌旗下的DeepMind在英國進(jìn)軍醫(yī)療行業(yè)，開始利用人工智能去檢查和分析眼底圖像， 同一時期，國內(nèi)的阿里、平安和騰訊等重量級大公司開始進(jìn)入醫(yī)療影像領(lǐng)域，未來的競爭將日趨白熱化。

保險補貼影響了CAD公司對算法的開發(fā)

在整個CAD產(chǎn)業(yè)界發(fā)展中出現(xiàn)了一個很特殊的現(xiàn)象，以乳腺癌計算機檢測為例，從1994年到2002年，計算機的假陽性個數(shù)從每個X線圖像10個左右快速下降到<1個。這段時間算法是不斷提高的。但是，到了2004年，假陽性個數(shù)就不再下降了。于此同時，在2002年左右，美國醫(yī)療保險公司開始補貼對計算機CAD系統(tǒng)的使用。這意味者這些CAD公司很容易間接地從保險公司手里拿到收入，實現(xiàn)盈虧平衡。由于這些公司已有源源不斷的收入，而提升傳統(tǒng)的CAD算法又消耗大量的人力財力，因此CAD算法的提升有點停滯不前。從某種意義上說，整個工業(yè)界都在等待新的催化劑來促進(jìn)行業(yè)的改變。

深度學(xué)習(xí)刺激了人工智能算法的開發(fā)

保險補貼后的10年，2012年以后，由于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興起、大量數(shù)據(jù)的累積和基于圖像處理器(graphics processing unit，GPU)的計算能力大幅提高，深度學(xué)習(xí)在醫(yī)療圖像上的研究空前高漲[2]，而一些CAD系統(tǒng)的性能已經(jīng)接近或者超過放射科醫(yī)生。如荷蘭Nijmegen DIAG研究組的Bram van Ginneken教授(曾經(jīng)在R2工作)成功應(yīng)用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)帶領(lǐng)開發(fā)了肺癌CAD，這套系統(tǒng)已經(jīng)被荷蘭飛利浦公司商業(yè)化。同時該組在2017年發(fā)表乳腺病理檢測文章[3]引起廣泛關(guān)注。值得注意的是由于使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)門檻降低，全世界都在大規(guī)模應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。但是深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)目前應(yīng)用最好的是解決簡單任務(wù)，比如分類、識別、切割等，關(guān)于綜合性的診斷、還是需要具有領(lǐng)域知識的專家來參與。另外，需要指出的是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不是最近發(fā)明的，之前提到的R2公司成立者之一Wei Zhang，在上個世紀(jì)90年代就開發(fā)了Shift-Invariant神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[4]算法并被認(rèn)為是和LeCun Yann同時期獨立開發(fā)的最早的深度學(xué)習(xí)原型之一。因此可以說華人對早期深度學(xué)習(xí)的發(fā)展是有啟發(fā)性貢獻(xiàn)的。只不過在20年前，基于當(dāng)時計算機計算能力的限制，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)沒有得到廣泛應(yīng)用。

人工智能在介入式醫(yī)療(手術(shù)機器人)的應(yīng)用

人工智能除了對醫(yī)學(xué)影像的分析，介入式的手術(shù)(手術(shù)機器人)也是其中一個重要的應(yīng)用場景，它包括對專家醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗和技巧的學(xué)習(xí)， 手術(shù)機器人的技術(shù)分解和分析，手術(shù)流程的分析與學(xué)習(xí)以及在智能手術(shù)機器人自身的開發(fā)和應(yīng)用。最近幾年，人工智能在介入式醫(yī)療方面也越來越受到關(guān)注。事實上，計算機輔助以及自動化輔助介入式醫(yī)療也并不是一個新興的概念，從手術(shù)機器人誕生的初期開始，比如早期的手術(shù)機器人，Unimation Puma 200、ROBODOC、MINERVA和Cyberknife，自動化技術(shù)就已經(jīng)被大量的使用。但是相比于傳統(tǒng)的工業(yè)機器人，介入式手術(shù)機器人有著應(yīng)用場景上的特殊性：人體的組織并不像工業(yè)產(chǎn)品一樣方便操作，因其復(fù)雜的操作環(huán)境，柔軟易變性的特性，以往的手術(shù)機器人非常依賴于對環(huán)境的感知(視覺伺服)，以及對組織的物理建模。然而，復(fù)雜環(huán)境下的實時感知往往是比較困難和局限的，比如說應(yīng)用視覺伺服能較好的解決手術(shù)路徑的問題，但它并不能很好的控制機械和組織交互的力。而且物理建模依賴于模型的參數(shù)，而這些參數(shù)的確定往往比較費時和困難。與此相對的，人工智能的數(shù)據(jù)驅(qū)動方式能夠直接從感知的數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，它能避免非常復(fù)雜的物理和生物力學(xué)的建模并且有很好的適用性。

德國人工智能研究中心(DFKI)的研究人員根據(jù)應(yīng)用的場景，對人工智能在介入式醫(yī)療的應(yīng)用分為了“智能輔助醫(yī)療”和“智能手術(shù)機器人”兩方面，并且對目前這兩方面的進(jìn)展做了調(diào)查[5]。

在“智能輔助醫(yī)療”方面，研究者們針對手術(shù)輔助在3個方面嘗試了使用人工智能：①學(xué)習(xí)專家的手術(shù)技術(shù)和知識；②分解和分析手術(shù)機器人的技巧；③分析手術(shù)流程。臨床手術(shù)最關(guān)鍵的莫過于專家醫(yī)生寶貴的手術(shù)經(jīng)驗和手術(shù)技巧。因此模仿學(xué)習(xí)作為監(jiān)督學(xué)習(xí)的一種形式被廣泛應(yīng)用于學(xué)習(xí)模仿專家技巧上。它通過觀察專家的手術(shù)動作的切換，提取觀察到的專家的動作信息，從而學(xué)習(xí)和提升自身的動作模型和技巧。除此之外，隱形馬可夫模型，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和模糊網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)也被應(yīng)用在了學(xué)習(xí)手術(shù)技巧上面。手術(shù)技術(shù)的分析和評估無論對于醫(yī)生臨床手術(shù)還是醫(yī)療機器人來說都非常重要。對于醫(yī)療機器人來說，評價的指標(biāo)通常在于手術(shù)時間，機器的速度以及任務(wù)復(fù)雜度等位置信息。對比傳統(tǒng)由專家進(jìn)行技術(shù)評估，人工智能通過學(xué)習(xí)多個專家評估方式和指標(biāo)，以及通過機器人多個傳感器獲得的多維度的信息，能夠有效的對手術(shù)技術(shù)進(jìn)行分級和評估。比如Reiley等通過矢量量化(一種無監(jiān)督學(xué)習(xí))和隱形馬可夫模型對達(dá)芬奇手術(shù)機器人的手術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析和評估，能夠有效分析初級、中級學(xué)員和專家的技術(shù)區(qū)別。對手術(shù)流程的分解和分析也非常關(guān)鍵。比如在手術(shù)導(dǎo)航過程中，只有當(dāng)手術(shù)流程被分解成為相互關(guān)聯(lián)的多個子任務(wù)，手術(shù)機器人才能對各個子任務(wù)進(jìn)行建模和控制。目前在手術(shù)流程分解方面，應(yīng)用較多的人工智能方法是對運動學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行基于隱形馬可夫模型的建模。

“智能手術(shù)機器人”作為人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域上重要的硬件載體，其目的是通過傳感器獲得多維度的信息，高效的處理信息并最終通過機器人實體輔助醫(yī)生更好的實施診斷和手術(shù)。在手術(shù)機器人的發(fā)展過程中，歐洲國家起步非常早。世界上第一臺骨科手術(shù)機器人就是由英國帝國理工的BRIAN DAVIES教授開發(fā)的，幾乎同時期法國Edouard Herriot 醫(yī)院開發(fā)了應(yīng)用在前列腺手術(shù)中的HIFU手術(shù)機器人。然而由于缺乏統(tǒng)一的市場和公司支持，目前在歐洲并沒有盈利的手術(shù)機器人公司。目前的手術(shù)機器人還是由歐盟支持的H2020(早前的FP7)項目，以及各國的政府主導(dǎo)的項目，比如德國的DFG項目為主。從2013年開始人工智能在手術(shù)機器人領(lǐng)域有了較大的增長。目前對于智能手術(shù)機器人的研究集中在了半自主和全自主機器人上，對此Moustris等[6]進(jìn)行了非常詳盡的調(diào)查和總結(jié)。早在2006年，德國慕尼黑大學(xué)和瑞士Dalle Molle人工智能研究所(IDSIA) 就使用了遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)并使用手術(shù)機器人在模型上完成了心臟的縫合手術(shù)?？査刽敹蚶砉W(xué)院的Weede等提出了智能內(nèi)鏡導(dǎo)航方案，該方案通過學(xué)習(xí)之前內(nèi)鏡導(dǎo)航案例的運動軌跡，能夠成功預(yù)測內(nèi)鏡的現(xiàn)行軌跡。他倡導(dǎo)發(fā)展能夠長期預(yù)測的人工智能，以預(yù)計外科醫(yī)生將在接下來的幾分鐘內(nèi)做些什么，以便內(nèi)鏡可以始終被移動到適當(dāng)?shù)奈恢?。近年來，歐洲國家對手術(shù)機器人的智能化非常重視，CASCADE智能心血管手術(shù)機器人項目就是在這一背景下產(chǎn)生的。該項目隸屬于歐盟FP7框架， 由英國帝國理工、比利時魯文大學(xué)和德國人工智能研究中心等幾個研究機構(gòu)參與合作。目的是為了減少現(xiàn)有基于實時X線透視操作的心血管手術(shù)的輻射，而發(fā)展基于自身傳感器的高度自主化的心血管柔性機器人。 在該項目中科研人員嘗試了包括增強學(xué)習(xí)、模仿學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和動態(tài)高斯等多種方法，對人工智能在心血管機器人在手術(shù)的安全性、智能自主導(dǎo)航、學(xué)習(xí)專家技巧等多方面有了初步的探索。

人工智能在歐洲的進(jìn)展

在歐洲，使用人工智能并不能獲得醫(yī)療保險公司的補貼。因此人工智能公司想真要銷售AI產(chǎn)品，真正獲得收入和盈利，開發(fā)出的放射科AI產(chǎn)品就需要能真正地增強醫(yī)療流程，切實解決臨床痛點和難點。這里增強醫(yī)療流程可以分成幾個方式：第一個是替代醫(yī)生，做醫(yī)生可以做的事情；第二個是提升醫(yī)生的工作效率；第三個是用計算機系統(tǒng)做醫(yī)生做不到事情。

對于替代醫(yī)生這一模式，通常會有一些爭議，但是在特定的醫(yī)療體系和流程中，這是可能的。譬如在歐洲由于實行大規(guī)模的乳腺癌篩查，有些歐洲國家(如瑞典)采用雙醫(yī)生讀片制，但是人類醫(yī)生的資源是寶貴并有限的。這時，一個和平均放射科醫(yī)生水平相當(dāng)?shù)腁I系統(tǒng)，就有可能替代雙醫(yī)生讀片模式中的其中一個醫(yī)生。目前在歐洲，我們還沒觀察到有完全在臨床上使用AI機器來替代醫(yī)生讀片的現(xiàn)象，但目前這是一個活躍的研究領(lǐng)域。從商業(yè)模式來講，一些歐洲的人工智能廠商開發(fā)的一些產(chǎn)品接近了放射科醫(yī)生的水平，有些產(chǎn)品被安排到第三世界國家開展相關(guān)應(yīng)用。

第二個方式是提升醫(yī)生工作效率，醫(yī)生使用智能AI產(chǎn)品會節(jié)約臨床時間， 譬如在Radboud醫(yī)學(xué)中心，Jan van Zelst等連續(xù)做了關(guān)于三維乳腺超聲的研究，發(fā)現(xiàn)在AI系統(tǒng)的幫助下，醫(yī)生讀片的時間最快可以減少30%。又譬如荷蘭Bram van Ginneken教授開發(fā)的肺結(jié)節(jié)檢測系統(tǒng)，只讓醫(yī)生去讀AI系統(tǒng)展示的可疑區(qū)域，也可以節(jié)約讀片時間。這里有個前提是在節(jié)約時間的同時，AI輔助讀片的精度效果至少需要維持或者提高，但不能下降。

第三個方式是用AI系統(tǒng)做醫(yī)生做不到事情，譬如手術(shù)導(dǎo)航、手術(shù)機器人，用手術(shù)機器人做前列腺穿刺、眼科血管手術(shù)等，又譬如用AI計算機算法來精確估算骨齡，精確估算乳腺X線片的放射劑量等。

未來發(fā)展

過去30年CAD和人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展被市場、技術(shù)以及資本驅(qū)動，目前在人工智能研發(fā)投入上遙遙領(lǐng)先的是美國、中國和日本。歐洲各個國家的投入還比較落后，歐洲各國的市場又遠(yuǎn)小于美國和日本，同時歐洲國家對醫(yī)療的先進(jìn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化也不夠重視，事實上一些新興科技公司發(fā)展到成熟階段后就往往被北美公司收購。因此歐洲在醫(yī)療AI方面的發(fā)展，還是應(yīng)該往技術(shù)創(chuàng)新和創(chuàng)意上聚焦，同時加強產(chǎn)業(yè)化支持。AI 技術(shù)方面的創(chuàng)新應(yīng)該不僅僅集中于深度學(xué)習(xí)，因為深度學(xué)習(xí)不足夠解決AI所有問題，未來其中的一個技術(shù)方向是解決如何讓AI像人類一樣去輕松的自主學(xué)習(xí)。同時，積極探索AI的落地場景以及實際臨床測試和使用，將是使用AI改變目前臨床工作流程最重要的一步。相比較而言，中國擁有巨大的市場空間和實際需求，醫(yī)療AI的研究和發(fā)展需要遵循規(guī)律，務(wù)實前進(jìn)。