基于紋理分析和深度學(xué)習(xí)的肝纖維化研究進(jìn)展

李秋菊， 郭啟勇， 陳海斌， 張榮國(guó)

肝纖維化是指在不同病因的慢性肝臟疾病作用下，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)增生與降解失去平衡，導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過(guò)程。肝纖維化的病因有很多，臨床上常見(jiàn)的有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝以及自身免疫性疾病、膽汁淤積等。我國(guó)以乙型和丙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝纖維化占大部分比例。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化、肝癌進(jìn)展的重要中間環(huán)節(jié)[1]。大量臨床研究表明由于體內(nèi)存在纖維降解過(guò)程，肝纖維化進(jìn)程是可以通過(guò)去除病因、臨床干預(yù)治療等得到延緩、甚至逆轉(zhuǎn)的[2]。因此，肝纖維化的早期診斷和治療，對(duì)于防治肝硬化、肝癌有重要價(jià)值。

目前肝組織活檢仍被作為臨床上診斷肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于肝臟穿刺標(biāo)本體積較小，存在標(biāo)本量不足或抽樣誤差；另外病理組織切片存在觀察者內(nèi)和觀察者間的差異所導(dǎo)致肝臟分期不準(zhǔn)確[3]。尤其是肝臟穿刺活檢屬創(chuàng)傷性檢查，存在出血、膽汁瘤、膽汁性腹膜炎、敗血癥和菌血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，使其應(yīng)用價(jià)值受到限制。非創(chuàng)傷性的評(píng)價(jià)肝纖維化分期的方法成為世界肝臟病學(xué)研究的重點(diǎn)。

肝纖維化的非創(chuàng)傷性影像學(xué)診斷發(fā)展迅速。目前臨床應(yīng)用較多的影像學(xué)檢查方法有CT、超聲及磁共振檢查，但目前這些臨床常規(guī)方法對(duì)肝纖維化診斷價(jià)值有限，對(duì)于肝硬化憑借臨床積累經(jīng)驗(yàn)可以做出診斷，但對(duì)輕、中度肝纖維化的診斷仍缺乏可靠依據(jù)。因而，在肝纖維化影像診斷方法探討的過(guò)程中，大量研究嘗試了很多新的成像技術(shù)及科研序列，但大部分影像檢查方法和技術(shù)在早期肝纖維化診斷方面存在著各自的優(yōu)缺點(diǎn)?；谘鞴嘧⒌某?、CT及MR檢查能夠定量評(píng)估血流灌注情況，但對(duì)于早期肝纖維化診斷價(jià)值有限[4-9]?；趶椥猿上竦某晱椥猿上?ultrasound elastography,UE) 及磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)對(duì)肝纖維化分期敏感性和特異性相對(duì)其他影像手段較高[10-13]，結(jié)果穩(wěn)定可信，但超聲彈性成像測(cè)量時(shí)不能實(shí)時(shí)顯示肝臟二維聲像圖，無(wú)法避開(kāi)肝內(nèi)大血管、膽道系統(tǒng)，從而影響測(cè)量結(jié)果，另外肋骨、肺、腹水、皮下脂肪厚度等也會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。MRE與T1或T2序列結(jié)合，可以克服解剖定位問(wèn)題，但價(jià)格昂貴、需要額外的刺激器、MR機(jī)型限制、肝臟內(nèi)過(guò)高的鐵含量會(huì)導(dǎo)致信噪比受限等特點(diǎn)使其廣泛使用受限?；谒肿舆\(yùn)動(dòng)的磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)隨著肝纖維化程度加重，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeffecient，ADC)值降低，可將輕度肝纖維化與進(jìn)展期肝硬化進(jìn)行區(qū)分，但對(duì)肝纖維化的早期診斷價(jià)值有限[14]。另外，新型對(duì)比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)MR檢查、磁共振波譜成像、磁共振血氧水平依賴成像、MR彌散張量成像等檢查方法對(duì)中重度肝纖維化有一定診斷價(jià)值，但對(duì)早期肝纖維化的診斷能力目前仍不能滿足臨床需要，并且相對(duì)難以實(shí)現(xiàn)快速臨床轉(zhuǎn)化。

近年來(lái)，基于醫(yī)學(xué)圖像的影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)等人工智能方法受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。針對(duì)目前影像學(xué)檢查包含的多模態(tài)的大量圖像信息，大量研究通過(guò)紋理分析、深度學(xué)習(xí)等方法，分析圖像中可能隱藏的海量人眼不能識(shí)別的圖像信息來(lái)輔助臨床診斷，已經(jīng)取得較好的臨床進(jìn)展。下面將從紋理分析(texture analysis)及深度學(xué)習(xí)(deep learning)等方面介紹近年來(lái)肝纖維化診斷在人工智能診斷方面的研究進(jìn)展。

基于紋理分析的肝纖維化診斷研究

影像組學(xué)是指采用高通量、全自動(dòng)化計(jì)算方法將醫(yī)學(xué)圖像中病灶感興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有特征空間的定量化數(shù)據(jù)，并對(duì)特征空間區(qū)數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)定量化分析，以從結(jié)構(gòu)形態(tài)、組織細(xì)胞、分子和基因遺傳等各種表型綜合評(píng)價(jià)疾病，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)。圖像紋理特征提取是影像組學(xué)研究的重要組成部分，目前影像組學(xué)提取的紋理特征包括病灶的幾何特征、灰度直方圖統(tǒng)計(jì)特征、Hu不變特征、Tammura紋理特征、灰度共生矩陣(gray level co-ocurrence matrix,GLCM)、灰度游程步長(zhǎng)矩陣(gray level run-length matrix,GLRLM)以及病灶具有的頻域紋理特征。目前大量應(yīng)用于疾病識(shí)別和診斷的紋理分析軟件是通過(guò)勾畫(huà)感興趣，提取幾十甚至幾百個(gè)紋理特征，對(duì)比病理等病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，篩選出對(duì)病變?cè)\斷貢獻(xiàn)相對(duì)較大的紋理特征，進(jìn)而建立疾病診斷和預(yù)測(cè)模型。目前，圖像紋理分析在肝纖維化診斷方面的應(yīng)用日漸成熟，針對(duì)目前現(xiàn)有影像手段均可進(jìn)行紋理分析。

1.肝纖維化CT圖像紋理分析

首先，從形態(tài)學(xué)角度出發(fā)，Hori等[15]探討肝臟形狀并定量分析，構(gòu)建肝臟統(tǒng)計(jì)形狀模型，發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝纖維化分期有重要價(jià)值。其次，在肝實(shí)質(zhì)CT圖像本身紋理方面，Lubner等[16]通過(guò)對(duì)212例肝纖維化患者及77例健康對(duì)照者進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)隨肝纖維化程度進(jìn)展，平均灰度強(qiáng)度、熵逐漸增高，而峰度和偏斜度逐漸降低，對(duì)≥ F2期肝纖維化診斷的受試者工作特性曲線下面積(area under the ROC curve,AUC) 值達(dá) 0.71～0.73，診斷F4期的AUC值達(dá)0.86～0.87。童隆正等[17]也發(fā)現(xiàn)能量、熵、逆差矩等紋理特征在不同肝纖維化分期之間有顯著性差異。理論上能量和熵值可用來(lái)描述區(qū)域內(nèi)圖像灰度變化的總體性質(zhì)，對(duì)不同空間的圖像紋理反應(yīng)比較敏感。熵表征了圖像空間的復(fù)雜性和混亂度，當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化改變時(shí)，由于結(jié)締組織增生，肝實(shí)質(zhì)不規(guī)律變化，圖像紋理變粗糙，因而熵升高。能量表征紋理的全局均一度，隨肝纖維化進(jìn)展，肝臟均勻性下降，能量升高。而逆差矩則由于肝纖維化后結(jié)締組織增生而增大，這是由于肝表面顏色變暗，與其周?chē)尘暗牟顒e減小，反差特征參量值相對(duì)較小，對(duì)比度降低。另外，肝纖維化進(jìn)程中結(jié)締組織不斷增生，波動(dòng)程度增強(qiáng)，方差增大，相關(guān)性降低。因而上述這些紋理特征可以用來(lái)評(píng)價(jià)肝纖維化分期。學(xué)者還在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法方面進(jìn)行了大量研究和改進(jìn)，如利用布朗分形模型和小波變換兩種方法來(lái)分析正常和纖維化的肝臟CT圖像，提高肝纖維化診斷效能[18]。Mala等[19]對(duì)肝臟CT圖像提取基于小波的統(tǒng)計(jì)紋理特征，應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，對(duì)脂肪肝和肝硬化的分類(lèi)準(zhǔn)確率高達(dá)95%， 敏感度(sensitivity)和特異度(specificity)分別為96%和94%。另外，考慮到CT平掃圖像可能包含的圖像信息相對(duì)較少，Daginawala等[20]應(yīng)用增強(qiáng) CT 圖像，采用更多元化的方法及模型分析，在提取的41個(gè)紋理特征中，7個(gè)直方圖特征、1個(gè)灰度共生矩陣參數(shù)、6個(gè)灰度游程步長(zhǎng)矩陣參數(shù)、1個(gè)法則特征和4個(gè)灰度梯度矩陣參數(shù)共19個(gè)特征在區(qū)分纖維化分組方面存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，診斷的AUC值達(dá)0.70～0.80。

2.肝纖維化MR圖像紋理分析

在形態(tài)學(xué)方面，Sudhakar等[21]評(píng)估了重度肝纖維化和肝硬化的肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)、表面結(jié)節(jié)、肝臟體積變化和門(mén)靜脈高壓癥等特征，其中表面結(jié)節(jié)特征診斷重度纖維化準(zhǔn)確度為80.3%，肝實(shí)質(zhì)紋理診斷肝硬化的準(zhǔn)確度為80.5%。關(guān)于形態(tài)學(xué)及形態(tài)定量分析的研究相對(duì)較少，大部分研究集中在對(duì)MR圖像中肝實(shí)質(zhì)的紋理特征進(jìn)行提取及篩選。Yu等[22]將11.7T磁共振成像掃描儀獲取的肝纖維化大鼠T1和T2圖像進(jìn)行紋理分析，提取基于直方圖、灰度共生矩陣、灰度游程步長(zhǎng)矩陣、灰度梯度矩陣的紋理特征，發(fā)現(xiàn)T1圖像在直方圖四分位數(shù)間距和灰度梯度矩陣的方差梯度兩個(gè)特征方面有非常好甚至優(yōu)良的分類(lèi)能力，灰度梯度矩陣中峰度是鑒別肝纖維化分期的最佳紋理特征，AUC值達(dá)0.90。而對(duì)質(zhì)子密度圖像的紋理分析顯示灰度共生矩陣相關(guān)性和對(duì)比度兩個(gè)特征與肝纖維化分期具有中度至強(qiáng)度相關(guān)性[23]。而在肝實(shí)質(zhì)圖像紋理特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，增加年齡、肝臟脂肪和肝臟R2變量等特征，將這些特征納入廣義線性模型，可以大大改善肝纖維化分期診斷效能[24]。與應(yīng)用CT增強(qiáng)圖像進(jìn)行紋理分析相似，應(yīng)用雙對(duì)比劑(超順磁性氧化鐵和Gd-DTPA)增強(qiáng)MR也能增加其診斷效能[25]，Yokoo等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雙對(duì)比增強(qiáng)MR圖像進(jìn)行紋理分析，診斷≥F2期肝纖維化的AUC為0.89，敏感度和特異度分別為90%和78%，診斷肝硬化時(shí)AUC為0.98，敏感度和特異度分別高達(dá)100%和93%。

大量研究驗(yàn)證了MR圖像紋理分析在肝纖維化分期方面的潛在價(jià)值。在此基礎(chǔ)上綜合肝臟形態(tài)學(xué)、患者臨床信息以及肝臟MR增強(qiáng)圖像的模型可能對(duì)肝纖維化診斷更有幫助。另外，在既往肝纖維化無(wú)創(chuàng)性影像診斷研究的過(guò)程中，開(kāi)發(fā)了大量特殊MR科研序列，如DWI、MRE等，由于其圖像本身診斷效能相對(duì)較好，對(duì)于這些灰度圖像，也可以通過(guò)紋理分析提升其診斷效能。Barry等[26]對(duì)大鼠DWI圖像后處理獲得的ADC圖進(jìn)行紋理分析，提取基于直方圖、灰度共生矩陣和灰度游程步長(zhǎng)的特征，驗(yàn)證了DWI紋理分析對(duì)肝纖維化分期的價(jià)值。

3.肝纖維化超聲圖像紋理分析

由于超聲圖像的獲取受到臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、增益補(bǔ)償、體位、患者個(gè)體差異等多種因素的影響，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)區(qū)域紋理的對(duì)比度、光照、角度和旋轉(zhuǎn)等變化較大，也受到多種噪聲等干擾因素的影響，因而現(xiàn)階段基于整塊肝實(shí)質(zhì)區(qū)域進(jìn)行肝纖維化分期的紋理分析研究相對(duì)較少。首先肝臟圖像分割、輪廓識(shí)別就是一大難題，部分研究利用貝葉斯分類(lèi)器不斷改進(jìn)、優(yōu)化，最終對(duì)肝臟超聲圖像的識(shí)別率達(dá)到90%[27,28]。目前，超聲紋理分析對(duì)肝硬化識(shí)別研究較多，識(shí)別準(zhǔn)確率能夠達(dá)到86%以上[29,30]，而對(duì)早期肝纖維化的研究相對(duì)較少。陳明麗等[31]采用SonoCT和XRes成像技術(shù)采集186例有肝穿刺病理結(jié)果的乙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)聲像圖像，提取聲像圖紋理的14個(gè)灰度共生矩陣參數(shù)，發(fā)現(xiàn)研究診斷早期肝硬化的敏感度高達(dá)93.5%。目前，超聲紋理分析對(duì)肝纖維化的無(wú)創(chuàng)分期研究也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

基于深度學(xué)習(xí)的肝纖維化研究

人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的就是機(jī)器學(xué)習(xí)。機(jī)器學(xué)習(xí)是通過(guò)模擬人類(lèi)認(rèn)知的過(guò)程，通過(guò)手動(dòng)提取目標(biāo)特征或利用深度學(xué)習(xí)的方法自動(dòng)提取特征，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)的分類(lèi)和識(shí)別問(wèn)題。其中機(jī)器學(xué)習(xí)以支持向量機(jī)[32]、決策樹(shù)[33]、隨機(jī)森林[34]等經(jīng)典的分類(lèi)器聞名。

Shousha等[35]回顧性研究了427例慢性丙型肝炎患者，使用數(shù)據(jù)挖掘分析通過(guò)減少誤差技術(shù)構(gòu)建決策樹(shù)，然后使用Auto-WEKA工具從39種算法中選擇最佳分類(lèi)器來(lái)預(yù)測(cè)晚期纖維化，選擇多層感知器神經(jīng)模型作為最佳預(yù)測(cè)算法，敏感度為82.5%，特異度為81.1%，AUC為0.880。

深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的一種，最早是由 Hinton等[36]在2006年提出，可以使用一種稱(chēng)為貪婪逐層預(yù)訓(xùn)練的策略來(lái)有效的訓(xùn)練。其中以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)為代表的深度學(xué)習(xí)[37]更是以其強(qiáng)大的自動(dòng)學(xué)習(xí)和提取特征的能力而受到極大的關(guān)注。深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)在于它把特征抽取和分類(lèi)器整合到一個(gè)框架下，實(shí)現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)框架對(duì)數(shù)據(jù)特征的自主學(xué)習(xí)，減少了人為干預(yù)和人工選取特征的成本。目前基于多模態(tài)肝纖維化圖像的深度學(xué)習(xí)，逐漸成為無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷的熱點(diǎn)。

Yasaka等[38]應(yīng)用基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用軋酸增強(qiáng)肝膽期磁共振圖像診斷肝纖維化，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)肝纖維化評(píng)分與病理分期有顯著相關(guān)性，其診斷S4、S3、S2期肝纖維化的AUC分別為0.84、0.84和0.85。二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography,2D-SWE)對(duì)乙型和丙型肝炎患者肝纖維化的無(wú)創(chuàng)分期也具有良好的性能[39,40]。Wang等[41]進(jìn)行了包含654名慢性乙型肝炎患者的前瞻性多中心研究，對(duì)其中398名患者進(jìn)行了二維剪切波彈性成像進(jìn)行深度學(xué)習(xí)，以評(píng)估其診斷肝纖維化分期的準(zhǔn)確性，并與2D-SWE、血清標(biāo)記物診斷能力進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)對(duì)肝硬化、≥F3期、≥F2的慢性肝炎患者，AUC分別為為0.97、0.98、0.85，其診斷效能除了對(duì)≥F2期略低于2D-SWE外，其余均顯著優(yōu)于2D-SWE和血清標(biāo)記物。另外隨著訓(xùn)練學(xué)習(xí)的圖像數(shù)量增加，其診斷準(zhǔn)確性得到改善。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的肝纖維化預(yù)后預(yù)測(cè)

肝纖維化準(zhǔn)確分期的臨床意義在于能夠指導(dǎo)臨床及時(shí)、準(zhǔn)確地干預(yù)肝纖維化的進(jìn)展進(jìn)程。對(duì)來(lái)自20個(gè)隊(duì)列的5817名丙型肝炎患者的29項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)隨訪2～15年期間，肝纖維化進(jìn)展、肝功能失代償患者甚至死亡比例非常大，由于慢性肝炎的病程呈非線性進(jìn)展，現(xiàn)有的慢性肝炎疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性有限，因而開(kāi)發(fā)有效的預(yù)測(cè)模型也是肝纖維化研究的重點(diǎn)內(nèi)容。Konerman等[42,43]總結(jié)發(fā)現(xiàn)脂肪變性和纖維化基線評(píng)分對(duì)肝纖維化程度進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值較大，而血小板計(jì)數(shù)、谷草和谷丙轉(zhuǎn)氨酶比率、白蛋白、膽紅素和年齡等因素則是肝臟失代償有意義的預(yù)測(cè)因子。另外，針對(duì)肝硬化的丙型肝炎抗病毒長(zhǎng)期治療的患者，應(yīng)用包含縱向數(shù)據(jù)的新穎統(tǒng)計(jì)方法來(lái)改進(jìn)現(xiàn)有基線模型，使用邏輯回歸和隨機(jī)森林、Boosting兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建模型以預(yù)測(cè)病程進(jìn)展的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以捕捉預(yù)測(cè)變量和結(jié)果之間的復(fù)雜關(guān)系，從而產(chǎn)生更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。其他研究者也驗(yàn)證了機(jī)器學(xué)習(xí)在肝纖維化預(yù)測(cè)方面的重要價(jià)值[44-46]。

小結(jié)和展望

在多模態(tài)成像方法中，磁共振彈性成像、超聲彈性成像及彌散加權(quán)成像等有相對(duì)較好的肝纖維化診斷價(jià)值，但目前仍因?yàn)槎喾矫嫦拗?，沒(méi)有廣泛應(yīng)用于臨床。常規(guī)CT、MR及超聲對(duì)輕中度肝纖維化診斷仍有局限性。而這些多模態(tài)的圖像中可能隱藏大量人眼不能識(shí)別的圖像信息，因而我們可以通過(guò)影像組學(xué)、人工智能等手段提取重要的特征，構(gòu)建輔助臨床診斷的計(jì)算機(jī)軟件，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)性肝纖維化分期預(yù)測(cè)，甚至評(píng)估患者的預(yù)后，為臨床選擇最佳治療時(shí)機(jī)提供指導(dǎo)。