定量動態(tài)增強磁共振成像在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用

李佳璐， 李鹍， 丁瑩瑩

磁共振成像(MRI)在腫瘤的診斷、治療決策制定、療效評估及長期管理中具有其他檢查方法不可替代的作用，近年來隨著MR軟硬件的不斷發(fā)展及越來越多的新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，MRI不僅能進一步改善影像質(zhì)量，顯示更精細的解剖細節(jié)，而且功能MRI技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)定量或半定量地反映細胞水平的組織信息。動態(tài)增強 MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)指通過注射小分子釓類對比劑，引起不同組織的信號變化，在灌注程度和滲透性不同的組織中測量毛細血管通透性及灌注分布情況，從而進行成像的技術(shù)[1]。作為一種成熟的MRI檢查方法，DCE-MRI有定量和半定量兩種分析方式，定量DCE-MRI由于能更有效地評價腫瘤組織微血管的狀態(tài)，而成為近年腫瘤影像研究的熱點。雖然目前定量DCE-MRI已廣泛應(yīng)用于前列腺癌[2]、乳腺癌、膠質(zhì)瘤等腫瘤病變中，但該技術(shù)在骨與軟組織腫瘤相關(guān)研究中的應(yīng)用尚屬新興領(lǐng)域，其可行性及有效性尚需進一步研究和探討。本文就定量DCE-MRI的技術(shù)概況及其近年來在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用進展進行綜述。

定量DCE-MRI技術(shù)概況

1.定量 DCE-MRI與腫瘤微血管環(huán)境評估

在傳統(tǒng)的臨床腫瘤診斷與評估中，影像醫(yī)生通過觀察病灶形態(tài)學(xué)特征及其改變判斷腫瘤進展程度及治療效果，然而隨著新輔助化療、靶向治療、基因治療等多種腫瘤治療方法在臨床中的應(yīng)用，單純觀察形態(tài)學(xué)改變已不能滿足準確評價病灶變化的要求，其敏感度和特異度有較大的局限性。大量研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的血供及血管狀況與腫瘤的發(fā)生、進展和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是已發(fā)現(xiàn)的最有效地促進血管內(nèi)皮細胞生成的因子之一，微血管密度(micro-vessel density，MVD)是評估病灶內(nèi)微血管生成水平的金標(biāo)準，因此可以用于評估腫瘤微血管環(huán)境。目前，臨床通過病理取材后免疫組織化學(xué)方法，可以檢測腫瘤的MVD和VEGF表達水平[3]，但其為條件嚴格的有創(chuàng)性取材，在臨床上難以用于隨訪。相比之下，定量DCE-MRI具有對血管外細胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)內(nèi)的對比劑敏感的特性，可反映組織灌注程度、微血管通透性及EES的大小[4]。動態(tài)磁敏感對比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)對血管內(nèi)對比劑敏感，可以反映組織內(nèi)的血流量和血管容量等血管灌注信息[5]。然而病灶治療后導(dǎo)致的腫瘤組織壞死、鈣化會產(chǎn)生磁敏感偽影[6]，且由于對比劑滲漏、血管擴張樣改變等因素可能會干擾血管灌注的情況，也使DSC-MRI存在一定的局限性。而定量DCE-MRI可以克服這些局限性，具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性、磁敏感偽影干擾小、無對比劑灌注偏差等優(yōu)點，在臨床評估腫瘤血管微環(huán)境方面有更為廣泛的應(yīng)用價值[6-7]。

作為DCE-MRI分析方式之一，半定量方式通過量化分析動態(tài)增強掃描獲得的組織時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve，TIC)，可以比較客觀、綜合地反映病灶血流動力學(xué)特征。常用的半定量參數(shù)有曲線下面積、強化峰值、血流量、血容量、平均通過時間、達峰時間及上升或下降斜率等[1]。半定量分析應(yīng)用簡便，量化指標(biāo)較為明確，能比較客觀地描述曲線形態(tài)，但其無法反映組織中對比劑濃度，且易受掃描參數(shù)序列的影響，從而無法監(jiān)測組織藥物代謝動力學(xué)信息。

定量DCE-MRI技術(shù)基于對充盈順磁性對比劑的組織掃描時T1弛豫時間大幅縮短的原理，使用重復(fù)成像的方式記錄組織內(nèi)信號強度的變化，動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內(nèi)的吸收、代謝等藥物代謝動力學(xué)過程[8]，從而反映腫瘤藥物代謝動力學(xué)特性[9]，因此定量DCE-MRI能夠更準確、直觀地描述腫瘤微血管生成情況及功能狀態(tài)[10]。

2.定量DCE-MRI原理與藥物代謝動力學(xué)模型

定量DCE-MRI原理是通過靜脈注射小分子細胞外對比劑(如Gd-DTPA)后，利用快速T1加權(quán)成像序列對興趣區(qū)(region of interest，ROI)進行快速連續(xù)動態(tài)掃描，持續(xù)監(jiān)測腫瘤內(nèi)對比劑的時間-信號強度變化，然后運用目前公認的Tofts等藥物代謝動力學(xué)模型，量化對比劑在血管內(nèi)、組織間隙兩個空間之間流動的比例，結(jié)合TIC進行定量計算，最終得到相應(yīng)的定量血流參數(shù)。藥物代謝動力學(xué)模型分析可使DCE-MRI成像空間分辨力達到毫米級，從而可以使用參數(shù)來量化組織內(nèi)亞結(jié)構(gòu)間對比劑濃度變化的關(guān)聯(lián)性[11]。

目前，Tofts兩室藥物代謝動力學(xué)模型是應(yīng)用最為廣泛的四參數(shù)模型[12]，兩室指血管內(nèi)和EES兩種組織間隙。對比劑經(jīng)靜脈注射入血管內(nèi)為第1室，由于組織灌注和微血管的通透性，對比劑通過血液循環(huán)到達EES，即第2室。對比劑在血管腔內(nèi)和EES是雙向流通的，可在兩個方向上實現(xiàn)線性交換過程。Tofts等[13]對定量DCE-MRI的4個參數(shù)給出了標(biāo)準化定義：對比劑從血漿滲透至EES的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans(/min)、EES容積分數(shù)Ve、血漿容積分數(shù)Vp以及對比劑從EES返回至血漿的速率常數(shù)Kep(Kep=Ktrans/Ve，0

龔?fù)萚14]采用定量DCE-MRI評價抗血管生成藥物Endostar對兔VX2骨腫瘤模型血管生成改變的影響，結(jié)合MVD、VEGF病理免疫組化檢測證實定量DCE-MRI參數(shù)與MVD、VEGF表達水平呈正相關(guān)，可以反映腫瘤血管生成情況。隨著腫瘤進展，腫瘤組織對氧和營養(yǎng)的需求增加，腫瘤微環(huán)境因乏氧等改變而產(chǎn)生組織乏氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，該因子是促進VEGF生成的重要誘導(dǎo)因子[15]。綜上所述，定量DCE-MRI參數(shù)與MVD[8,16]、VEGF[17]具有相關(guān)性，能夠直接反應(yīng)腫瘤的血流灌注及乏氧情況。由此可以推斷，定量DCE-MRI監(jiān)測腫瘤微血管環(huán)境改變可以達到對腫瘤診斷、療效評估及遠期管理的目的。

定量DCE-MRI在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的X線、CT及MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查在診斷骨與軟組織腫瘤中能較好的反映腫瘤的形態(tài)、密度或信號特征及鄰近組織的改變，但很多種類的骨與軟組織腫瘤在形態(tài)上有相似的影像學(xué)表現(xiàn)，難以鑒別。定量DCE-MRI技術(shù)因能準確地反映腫瘤微環(huán)境特征及動態(tài)變化而被用于鑒別腫瘤的良惡性，輔助引導(dǎo)病理穿刺活檢診斷，評估骨與軟組織腫瘤治療效果，監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)及并發(fā)癥情況[18]。

1.骨與軟組織腫瘤良惡性的鑒別

惡性腫瘤微環(huán)境具有乏氧、弱酸性等特點，同時癌基因激活表達等情況均可誘導(dǎo)VEGF表達增加，從而刺激腫瘤內(nèi)生成大量異常血管。新生腫瘤微血管由于迂曲而不規(guī)則、基底膜不完整及內(nèi)皮細胞間隙增寬，導(dǎo)致腫瘤血管阻力和微血管通透性增加。因此，反映腫瘤區(qū)域組織灌注和血管內(nèi)皮細胞完整性的定量DCE-MRI參數(shù)隨之發(fā)生改變[19]。

Fayad等[18]對經(jīng)病理證實的骨肉瘤和高分化的軟組織腫瘤采用定量DCE-MRI分析，結(jié)果顯示惡性腫瘤組Ktrans值較高。張晶等[9]回顧分析34例骨肌系統(tǒng)腫瘤證實惡性腫瘤的Ktrans、Kep值均高于良性腫瘤和交界性腫瘤，Ve值高于良性腫瘤而與交界性腫瘤差異無統(tǒng)計學(xué)意義，該學(xué)者分析認為腫瘤細胞增殖越旺盛，其誘導(dǎo)微血管生成的能力越強，新生血管的異型性越大，導(dǎo)致其微循環(huán)灌注及滲透性增高，故而同一種病理類型的腫瘤病變級別越高、分化程度越低，其血管壁的通透性和EES容積增大，Ktrans和Ve值升高[20]。在一項采用半定量DCE-MRI聯(lián)合常規(guī)MRI鑒別軟骨瘤和軟骨肉瘤的研究中，常規(guī)MRI增強后強化程度較鄰近肌肉組織增強高出一倍以上，并且DCE-MRI的TIC上升斜率達4.5(=76°)以上時診斷軟骨肉瘤的敏感度為100%，特異度為63.3%，與病理結(jié)果相比，影像醫(yī)生診斷軟骨瘤和軟骨肉瘤的符合率可達93.4%[21]，因此常規(guī)MRI結(jié)合DCE-MRI對于軟骨肉瘤診斷更有優(yōu)勢。Lang等[22]比較分析了發(fā)生于中軸骨的13例脊索瘤以及26例巨細胞瘤患者的常規(guī)MRI和定量DCE-MRI影像，發(fā)現(xiàn)兩者在發(fā)生部位、膨脹性骨質(zhì)破壞、椎體壓縮程度、椎旁軟組織腫塊及纖維性隔膜等形態(tài)方面有很大的差異，100%的脊索瘤含軟組織密度灶，明顯高于58%的巨細胞瘤含軟組織成分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)，69%的脊索瘤含有纖維性隔膜(P<0.001)，通過決策樹分析表明根據(jù)是否含有纖維性隔膜和原發(fā)部位，鑒別診斷脊索瘤和巨細胞瘤符合率為79%。定量DCE-MRI顯示巨細胞瘤Ktrans值及Kep值較脊索瘤明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，以Kep=0.43/min為閾值界限，定量DCE-MRI鑒別診斷巨細胞瘤和脊索瘤的敏感度和特異度分別為100%和92%，符合率為95%。

2.MRI引導(dǎo)下的骨與軟組織腫瘤的穿刺活檢

在腫瘤診斷中，病理診斷始終是“金標(biāo)準”，病理取材技術(shù)發(fā)展經(jīng)歷了從手術(shù)取材確診到開放活檢取材，再到微創(chuàng)穿刺活檢取材的過程，其發(fā)展趨勢是微創(chuàng)、安全、精準，這一要求有賴于輔助引導(dǎo)穿刺定位技術(shù)的發(fā)展與創(chuàng)新。定量DCE-MRI也為引導(dǎo)腫瘤穿刺活檢提供了新的方法，一項針對53例軟組織腫瘤在MRI引導(dǎo)下穿刺活檢的研究表明[23]，結(jié)合定量DEC-MRI，可以更加安全、精準地取材到最高級別惡性分期的病變區(qū)域。該研究報道了53例取材采用分階段掃描的方式實現(xiàn)結(jié)合灌注影像的MRI引導(dǎo)針芯穿刺活檢，具體操作方法如下：首先患者行常規(guī)MRI平掃、DCE掃描及增強掃描，選擇橫軸面強化最明顯的層面進行定量DCE-MRI圖像后處理，獲得偽彩圖，選擇DEC-MRI偽彩圖反映灌注信號最強的區(qū)域作為取材區(qū)域，在患者病灶相應(yīng)位置的皮膚表面放置標(biāo)記。之后患者在MRI平掃橫軸面T2WI序列實時引導(dǎo)下針芯穿刺取材區(qū)域獲得活檢樣本。最終95%病例可以明確地診斷出組織來源，91%病例可以診斷腫瘤分期。相比傳統(tǒng)的超聲和CT引導(dǎo)下穿刺活檢，定量DCE-MRI引導(dǎo)病理取材具有可以更精確定位到病變集中區(qū)域的優(yōu)勢，蘊含巨大的應(yīng)用潛力，但如何克服穿刺設(shè)備外加磁場對取材的干擾，實現(xiàn)影像引導(dǎo)實時化，是MRI引導(dǎo)下穿刺技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用需要解決的問題[24]。

3.對新輔助化療療效的評價

自1979年Rosen等[25]提出了新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)概念，即強調(diào)術(shù)前化療在輔助化療治療決策中的作用，經(jīng)過40余年的發(fā)展和完善，NAC已經(jīng)成為骨肉瘤等相當(dāng)多種類的骨與軟組織腫瘤治療首選方案[26]。通過術(shù)前化療，大部分原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細胞壞死，腫瘤周圍炎性水腫反應(yīng)區(qū)和腫瘤新生血管消失。腫瘤內(nèi)微環(huán)境變化與以上化療后改變密切相關(guān)，定量DCE-MRI可以精確反映腫瘤內(nèi)血流灌注情況，因此為NAC療效提供了新的影像學(xué)依據(jù)。

Alic等[27-28]在人體及動物模型上均證實了在NAC后腫瘤組織對化療反應(yīng)良好組和無反應(yīng)組中，定量DCE-MRI參數(shù)能夠測量和評估實驗?zāi)Ｐ椭形⒀芏虝r間內(nèi)的改變。定量DCE-MRI在乳腺癌等其他腫瘤的NAC評價中已經(jīng)廣泛應(yīng)用，Drisis等[29]比較不同亞型乳腺癌新輔助化療療效，發(fā)現(xiàn)Ktrans值在不同亞型中是否降低與預(yù)后相關(guān)。另有研究認為Ve值升高對新輔助化療后療效評估的意義尚有爭議，李瑞敏等[30]采用定量DCE-MRI評估24例乳腺侵潤性導(dǎo)管癌患者新輔助化療療效，動態(tài)監(jiān)測NAC前、第2個療程后及化療結(jié)束的術(shù)前三個時間點病灶變化情況，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)將患者分為有效組和無效組，發(fā)現(xiàn)有效組中Ktrans、Kep值在2個療程后及化療結(jié)束時均有明顯下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Ve在第2個療程結(jié)束后均值較治療前略有升高，化療結(jié)束時較治療前有所降低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而目前關(guān)于定量DCE-MRI評價骨與軟組織腫瘤新輔助化療療效的相關(guān)研究報道較少，下文將就近年來已有報道簡要分析。

在一項針對69例接受NAC的非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的研究表明[31]，Ktrans、Kep、Ve、Vp等多個定量DCE-MRI灌注參數(shù)值在NAC有反應(yīng)組中均明顯下降。而Ktrans、Vp、Kep值在有反應(yīng)組和無反應(yīng)組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在這三個參數(shù)可以反應(yīng)病灶組織學(xué)改變。同時采用Kaplan-Meier模型估計無事件生存期(event-free survival，EFS)分布，通過分析與化療前后各項定量DCE-MRI參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)化療前低Ktrans值和低Ve值患者的EFS更長，其中Ve值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)，此外化療前Ve值與總生存天數(shù)也有明顯相關(guān)性(P=0.03)，故Ve值可以作為無事件生存期和總生存天數(shù)的早期預(yù)測因子。因此DCE-MRI可以為預(yù)測新輔助化療反應(yīng)良好組無事件生存期和總生存天數(shù)提供依據(jù)。類似的結(jié)論在一項針對14例骨肉瘤患者的小型研究中亦有報道[32]，新輔助化療后DCE-MRI評估病灶組織學(xué)反應(yīng)良好組中至少60%的病例病灶區(qū)出現(xiàn)增強期強化減低的表現(xiàn)。Merz等[33]通過采用定量DCE-MRI無創(chuàng)性評估91例新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者治療前、后骨髓微環(huán)境改變，結(jié)果顯示無論是與有33例健康志愿者的空白對照組的定量DCE-MRI參數(shù)值相比，還是與自身對照，治療后高Kep值與總生存期縮短明顯相關(guān)(P=0.02)，定量DCE-MRI參數(shù)評估新發(fā)骨髓瘤治療后緩解及預(yù)后有一定意義。以上研究結(jié)果均證實了定量DCE-MRI在治療前后參數(shù)改變與腫瘤組織反應(yīng)及微循環(huán)改變有關(guān)聯(lián)。

4.腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別診斷、并發(fā)癥評估及療效預(yù)測

定量DCE-MRI不僅可以應(yīng)用于腫瘤的診斷及新輔助化療療效評估，在骨與軟組織腫瘤轉(zhuǎn)歸過程中還可以有更廣泛的應(yīng)用，如鑒別術(shù)后結(jié)節(jié)瘢痕和腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤相關(guān)并發(fā)癥評估，以及結(jié)合治療效果對遠期轉(zhuǎn)歸進行預(yù)測。

定量DCE-MRI對鑒別術(shù)后結(jié)節(jié)性瘢痕和腫瘤復(fù)發(fā)有重要作用。Del等[34]應(yīng)用定量DCE-MRI回顧性分析了37例患者，準確識別出其中6例發(fā)生軟組織腫瘤復(fù)發(fā)，鑒別診斷腫瘤復(fù)發(fā)的特異度達到97%。然而，MRI并不是監(jiān)測術(shù)后無癥狀的軟組織腫瘤患者復(fù)發(fā)情況的常規(guī)復(fù)查項目，有研究統(tǒng)計114例患者中只有1例(0.9%)選擇定期MRI復(fù)查[35]。因此，考慮到地區(qū)發(fā)展和經(jīng)濟條件等因素，在CT、超聲等其他臨床常用影像檢查技術(shù)已經(jīng)可明確診斷復(fù)發(fā)的前提下，定量DCE-MRI用于評估腫瘤復(fù)發(fā)的應(yīng)用推廣價值有待進一步探討。

Merz等[36]對131例新發(fā)腰椎多發(fā)性骨髓瘤患者治療后采用定量DCE-MRI評價預(yù)后及并發(fā)癥情況，通過動態(tài)監(jiān)測骨髓微環(huán)境的改變發(fā)現(xiàn)高Kep值與椎體高度丟失、骨折等有惡化征象的并發(fā)癥密切相關(guān)(P=0.007)，定量DCE-MRI作為無創(chuàng)性工具評價多發(fā)性骨髓瘤全身預(yù)后和椎體并發(fā)癥有重要價值。

Anzidei等[37]應(yīng)用MRI引導(dǎo)下聚焦超聲技術(shù)治療23例有明顯癥狀的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，隨訪受檢者治療后1、3、6個月內(nèi)疼痛癥狀的改善情況并進行定量DCE-MRI檢查，最終根據(jù)視覺模擬量表評分將患者分成明顯緩解組、部分緩解組及無緩解組，定量DCE-MRI顯示明顯緩解組治療后Ktrans值明顯改變(P<0.01)，治療后3個月Ktrans值平均降低52.65%，而在無緩解組該數(shù)值基本不變。該研究表明定量DCE-MRI部分參數(shù)在治療進程中可以作為預(yù)測療效反應(yīng)的客觀影像學(xué)指標(biāo)。

DCE-MRI成像技術(shù)在骨與軟組織腫瘤的應(yīng)用前景

基于骨與軟組織腫瘤其內(nèi)部形態(tài)學(xué)改變緩慢的特點和多種新型治療方法的出現(xiàn)，常規(guī)影像檢查已經(jīng)不能滿足準確評估治療后病灶轉(zhuǎn)歸的要求，定量DCE-MRI的技術(shù)優(yōu)勢在骨與軟組織腫瘤中的應(yīng)用有重要意義[38]。相較于半定量DCE-MRI的客觀局限性，定量DCE-MRI因能更精確反映腫瘤微環(huán)境改變并評估腫瘤生長侵襲情況，在未來腫瘤研究中有更廣闊的應(yīng)用前景。多參數(shù)定量評估為實現(xiàn)更加特異性地診斷，更敏感地監(jiān)測治療效果并輔助臨床制訂更精準的治療計劃提供了可能。但定量DCE-MRI在各類骨與軟組織腫瘤應(yīng)用中的掃描方法、對比劑種類與濃度及后處理條件等方面尚處于研究階段，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準，有待進一步探索。

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