和肽素與影像相關(guān)性分析在急性心肌梗死評估中應(yīng)用前景的展望

李文佳， 杞敏， 呂梁

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)屬于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic disease，CAD，簡稱冠心病)的一種病情嚴(yán)重的臨床類型，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢，并趨向于年輕化發(fā)展，已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題[1-2]。在AMI的初步診斷中，依據(jù)心肌壞死標(biāo)志物水平以及影像學(xué)檢查進(jìn)行疾病的危險分層、預(yù)后評估、病情監(jiān)測及療效觀察，對患者有重要意義。近年來，血漿和肽素(copeptin)作為一種新型生化標(biāo)志物。已成為心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點，在臨床上其不僅能作為排除早期AMI(肌鈣蛋白測試陰性者)的補充[3]，還能夠作為評價冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的輔助指標(biāo)[4]，評估患者的左心室功能和AMI后心力衰竭的患病率及病死率，在預(yù)測AMI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后方面具有重要價值[5-6]，本文將就copeptin產(chǎn)生的分子生物學(xué)機制及其與影像學(xué)相關(guān)性分析在AMI診斷評估中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

和肽素產(chǎn)生的分子生物學(xué)機制

研究發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素原(pre-provasopressin)包括三個活性片段：精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、copeptin及(垂體)后葉激素運載蛋白(neurophysin)[7]。以往認(rèn)為精氨酸加壓素是反映心血管疾病的重要檢測指標(biāo)之一，但血漿中的精氨酸加壓素半衰期較短且性質(zhì)不穩(wěn)定，測定較為困難，因此在臨床上不作為常規(guī)檢測指標(biāo)[8]。

copeptin于1972年由Holwerda首次發(fā)現(xiàn)，它是精氨酸加壓素原C末端的一部分，含有39個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為5kDa。目前關(guān)于copeptin的生物學(xué)功能尚不十分清楚，有研究者認(rèn)為copeptin可能與精氨酸加壓素的成熟、轉(zhuǎn)運及細(xì)胞內(nèi)加工等過程有關(guān)[7]。copeptin性質(zhì)較為穩(wěn)定，在室溫下至少可以保存一周。另有研究表明，急性心肌梗死時，由于左心室充盈不足刺激心臟壓力感受器或直接導(dǎo)致壓力感受器的損害，從而使得垂體后葉腺分泌精氨酸加壓素和copeptin至血液循環(huán)中[9]。故copeptin能夠直接反映血液中精氨酸加壓素的水平，且應(yīng)用放射免疫法可以迅速、方便地對其進(jìn)行檢測，因此臨床上常采用copeptin來替代對精氨酸加壓素的檢測[10-11]。在健康人群和多種心血管疾病患者中血漿內(nèi)copeptin的水平與精氨酸加壓素的水平呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，因而copeptin成為這些疾病的重要臨床預(yù)警標(biāo)志物[6]。

和肽素釋放曲線及檢測時間窗

有國外學(xué)者的研究結(jié)果顯示，血漿內(nèi)copeptin的濃度在胸痛發(fā)作后3～4 h內(nèi)升高，第一天達(dá)到峰值，第二天開始下降，3～5 d后達(dá)到平臺期[12-14]。Keller等[15]在一項有1386例疑診急性冠脈綜合征患者(299例最終確診為AMI)的多中心研究中提出，血漿內(nèi)copeptin的水平在AMI發(fā)生后立即達(dá)高峰，0～3 h內(nèi)變化幅度最大，6 h后逐漸降低。另有文獻(xiàn)報道，在145 例AMI并行冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)，copeptin峰值為首發(fā)癥狀1h內(nèi)，并于10 h降至正常水平，筆者指出copeptin的快速趨于正常水平可能與患者短期內(nèi)梗死相關(guān)動脈獲得再灌注有關(guān)[16]。國內(nèi)學(xué)者郭燕等[17]觀察99例因持續(xù)胸痛4 h內(nèi)就診的患者，抽取胸痛后4 h、6 h、12 h及24 h肘前靜脈血，結(jié)果顯示copeptin水平在AMI患者胸痛后4 h內(nèi)即升高，6 h后逐漸降低。閆小菊等[18]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病3 d時的copeptin水平是預(yù)測近期主要不良心血管事件的有效指標(biāo)之一。而朱琛穎等[19]選擇因胸痛就診并明確診斷為AMI的92例患者，分別在胸痛發(fā)作后3 h、6 h、12 h及24 h時檢測血清copeptin水平并隨診1年，發(fā)現(xiàn)8例發(fā)生主要不良心血管事件的患者在胸痛24 h后的血清內(nèi)copeptin濃度一直處于較高水平，這一時間節(jié)點與既往文獻(xiàn)報道不符[18]。另有部分研究者認(rèn)為對胸痛早期患者血清copeptin水平的檢測并未提高其早期診斷符合率[20]。國內(nèi)研究者盧章等[21]推測其結(jié)論有可能與copeptin的診斷時間節(jié)點選擇不當(dāng)有關(guān)。

由此可見，盡管探討copeptin的臨床應(yīng)用價值的研究近年來已成為多中心臨床研究的熱點，但由于對其釋放曲線及檢測最佳時間窗的確定并未獲得較為一致的結(jié)論，從而大大限制了其在臨床的推廣應(yīng)用。

和肽素在急性心肌梗死評估中的臨床應(yīng)用

Reichlin等[22]首次提出假設(shè)“心肌壞死的標(biāo)記物(如肌鈣蛋白)聯(lián)合另一種反映急性內(nèi)源性應(yīng)激、且病理生理學(xué)機制不同的生化標(biāo)志物(copeptin)可能會是一種快速準(zhǔn)確排除早期AMI的方法”。Keller等[15]的研究及M?ckel等[23]一項納入15篇文獻(xiàn)共涉及8740例患者的Meta分析也證實了這一結(jié)果。另一項納入14篇文獻(xiàn)、9244例患者(18.4%的患者最終確診為AMI)的Meta分析顯示，AMI患者血漿copeptin水平高于非AMI患者；聯(lián)合copeptin與肌鈣蛋白較單獨檢測后者顯著提高了診斷AMI的敏感性和陰性預(yù)測值；另外，與肌鈣蛋白升高預(yù)示全因死亡率高風(fēng)險相比，copeptin升高有著相近的預(yù)測價值(P=0.67)[24]。Stengaard等[25]收集962例在救護(hù)車內(nèi)即疑診AMI患者的血液樣本，行入院前診斷的前瞻性分析，研究表明在確診的178例(19%)患者中，單獨檢測高敏感性肌鈣蛋白的ROC曲線下面積為0.81，聯(lián)合copeptin檢測的ROC曲線下面積增加至0.85，且排除了45%的入院前無AMI的患者(陰性預(yù)測值98%)，提示早期對高敏感性肌鈣蛋白和coprptin進(jìn)行聯(lián)合檢測，可以提高入院前疑似AMI患者的診斷和預(yù)后分類。

LAMP 研究是評估copeptin預(yù)后價值的第一項重大研究[14]，該研究項目中納入了980例發(fā)生AMI的患者，于發(fā)病后第1～5d檢測患者血漿的copeptin水平，對所有患者進(jìn)行隨訪，平均隨訪時間為1年，結(jié)果顯示死亡或因心力衰竭再住院患者的血漿copeptin水平較幸存者顯著升高。后續(xù)LAMP-II研究進(jìn)一步證實，血漿coprptin是一個非ST段抬高型心肌梗死不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子；使用GRACE評分與copeptin相結(jié)合可改善對患者的危險分層，從而使高危人群的識別更加準(zhǔn)確[26]。近年來，國外多項研究結(jié)果也表明copeptin為急性冠脈綜合征患者(包括急性ST段抬高型和非ST段抬高型AMI)的風(fēng)險分層和中期預(yù)后評估提供了有價值的預(yù)測信息[27-29]。

和肽素與影像學(xué)相關(guān)性分析的應(yīng)用前景及展望

關(guān)于copeptin與影像學(xué)相關(guān)性分析的研究尚處于初期階段，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道較少。Searle等[30]的研究結(jié)果顯示，copeptin在一定程度上可以反映冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度。國內(nèi)學(xué)者陳灣灣等[31]的研究表明，血清copeptin水平與冠脈病變的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性：對患者的冠狀動脈造影檢查結(jié)果計算 Gensini積分，copeptin水平與Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.649，P<0.001)，這與國內(nèi)一些學(xué)者的相關(guān)研究結(jié)果基本一致[7,32-33]。但三支冠脈發(fā)生病變者的血清copeptin 水平是否高于雙支病變者，結(jié)果仍存在爭議[7,31]。

Dedic等[34]對65例持續(xù)胸痛擬診為冠心病的患者在24h內(nèi)行雙源CT冠狀動脈成像，并檢測血清內(nèi)的copeptin濃度(采樣中位時間為主訴后3h)，根據(jù)CTA結(jié)果分為阻塞性冠心病(狹窄程度>70%)和非阻塞性冠心病(狹窄程度≤50%)，這項研究結(jié)果顯示copeptin濃度在急性冠脈綜合征患者中有所升高(P=0.02)，但與CTA診斷的冠狀動脈狹窄程度并無顯著相關(guān)性(P=0.20)。國內(nèi)學(xué)者張華巍等[4]對100 例患者行雙源CT檢查，其中CTA示臨界病變的80例作為實驗組進(jìn)行冠狀動脈造影檢查，其中重度狹窄組48例、非重度狹窄組32例，并將冠狀動脈正常表現(xiàn)的20例志愿者作為對照組，對所有受試者進(jìn)行copeptin檢測，比較不同組別間患者血漿的copeptin水平，結(jié)果顯示實驗組2個亞組的血漿copeptin水平顯著高于對照組；重度狹窄組copeptin水平顯著高于非重度狹窄組，提示冠心病患者血漿copeptin水平較高，并在一定程度上可以反映冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，與CT相結(jié)合對于臨界病變的診斷更準(zhǔn)確。

上述兩項研究中對coprptin的采樣時間節(jié)點不同，對冠狀動脈狹窄程度的分組不同，研究結(jié)論亦不盡一致。因此，后續(xù)對copeptin與CTA的相關(guān)性研究仍然值得在規(guī)范的臨床設(shè)置下進(jìn)行深入的探討。

Kelly等[35]對274例AMI患者在首發(fā)癥狀后3～5d進(jìn)行血漿copeptin濃度的檢測，并在出院前進(jìn)行超聲心動圖檢查來評估左室功能，平均隨訪時間為155天，其研究結(jié)果顯示copeptin濃度與基線期及隨訪期室壁運動指數(shù)及隨訪期左室容積呈正相關(guān)；與兩期的左室射血分?jǐn)?shù)均呈負(fù)相關(guān)；基線期左室容積增加的患者，copeptin濃度較高；心衰患者(n=30)隨訪期copeptin濃度高于基線期。該研究結(jié)果提示copeptin與左室功能不全、左室重構(gòu)及心肌梗死后心力衰竭密切相關(guān)，測量血漿copeptin濃度可為評估心梗后左室功能不全提供預(yù)后信息，精氨酸加壓素系統(tǒng)有可能成為臨床心梗死后心衰的治療靶點。隨后的采用對比增強MR心臟成像的研究，證實了54例急性ST段抬高型心肌梗死患者在冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)后的血漿copeptin水平與左室功能障礙之間具有相關(guān)性，心臟MRI及copeptin檢測的基線時間均值為2天(急性事件后1～3天)，隨訪時間為基線時間后平均123天(120～128天)。這項研究結(jié)果顯示，copeptin濃度與急性期和慢性期心肌梗死面積和左室射血分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)；有左室不良重塑者，其血漿copeptin濃度的基線值較高[36-37]。

上述研究結(jié)果進(jìn)一步證實了copeptin作為一種生化標(biāo)志物在AMI后對預(yù)后不良的評估價值。但同時筆者也提出研究的局限性在于基線時間點的選擇相對較晚。因此，探討更早期、更精確的時間設(shè)置來確定檢測血漿中copeptin濃度的最佳時間節(jié)點是十分必要的。

Staub等[38]對253例疑似心肌缺血的患者進(jìn)行運動相關(guān)的靜息/負(fù)荷單光子發(fā)射計算機斷層心肌灌注顯像及copeptin濃度檢測，結(jié)果表明copeptin濃度的檢測并不能有助于對運動誘導(dǎo)所致的心肌缺血進(jìn)行診斷，但同時筆者指出未行多個時間點血樣分析可能是沒有得到陽性結(jié)果的原因。隨后Ede等[39]前瞻性地對62例疑診冠心病的胸痛患者行靜息/負(fù)荷心肌灌注顯像和二維超聲心動圖檢查，并分別于運動前、1min后、運動峰值時間及峰值后6h采集血液樣本來檢測copeptin濃度，結(jié)果顯示62例患者(經(jīng)心肌灌注顯像診斷為正常組23例、可疑組20例、缺血組19例)在運動前與峰值運動時間點時copeptin濃度的組間差異無顯著性意義；運動后缺血組的copeptin濃度顯著高于正常組和可疑組，提示copeptin濃度有助于心肌灌注顯像對心肌缺血和可疑缺血的鑒別診斷。

綜上所述，血漿copeptin濃度能夠在一定程度上反映心肌缺血后血流動力學(xué)的改變，從而作為影像學(xué)在AMI診斷評估中的輔助指標(biāo)，盡管基于影像學(xué)與copeptin聯(lián)合評估冠狀動脈狹窄程度、左室功能及心肌灌注等一系列相關(guān)性研究近年來才逐步受到關(guān)注，但是由此提出了一種影像學(xué)與心臟新型生化標(biāo)志物相結(jié)合的模式應(yīng)用于未來的臨床實踐，具有十分廣闊的前景。而隨著課題的不斷深入，著眼于copeptin檢測時間節(jié)點的選擇，并進(jìn)一步驗證影像學(xué)檢查聯(lián)合copeptin在AMI早期診斷中的相關(guān)性，也將極大地促進(jìn)其臨床應(yīng)用進(jìn)程。