基于腸道微生態(tài)調(diào)控的宣肺利水法干預(yù)非小細(xì)胞肺癌機(jī)制探討

馬 坤 ，蔣 宇

（1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001；2.福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001）

據(jù)2017年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)及GLOBOCAN惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告，肺癌目前仍然是我國(guó)乃至全球面臨的極具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤第一位［1－2］。盡管很多患者獲益于近年來(lái)飛速發(fā)展的靶向、免疫、立體定向放療等技術(shù)的更新，在肺癌診斷和治療方面取得了突破性進(jìn)展，但肺癌5 a生存率仍然不足20%［3］。中醫(yī)藥作為腫瘤輔助治療手段廣泛應(yīng)用于不同階段腫瘤的姑息治療中［4］，香港接受過(guò)中醫(yī)藥治療的癌癥患者占90%［5］，44.6%日本癌癥患者和35.9%歐洲14國(guó)的癌癥患者接受中藥治療［6-7］。隨著中醫(yī)藥對(duì)肺癌術(shù)后、放化療過(guò)程、中晚期肺癌姑息治療以及康復(fù)中的研究不斷深入，其技術(shù)和優(yōu)勢(shì)逐漸得以展現(xiàn)。

腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織細(xì)胞異常增生所形成的新生物。中醫(yī)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)和治療有著悠久的歷史，“瘤”最早出現(xiàn)在甲骨文中，其論述散見(jiàn)于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“癥瘕、積聚、石癭、失榮、噎膈、伏梁、腸覃、乳巖、肺積、翻花瘡、石瘕”等病癥中。中醫(yī)在治法上多和手術(shù)、放化療等聯(lián)合使用，中醫(yī)藥治以中藥敷貼、針灸、耳穴、中藥離子導(dǎo)入、中藥熏蒸、內(nèi)服中藥等。由于“肺朝百脈”等自身生理特點(diǎn)，決定了肺癌證候多樣性和病機(jī)復(fù)雜性的動(dòng)態(tài)變化［8］。臨床治療應(yīng)從復(fù)雜的病情變化中尋找主癥和主要病機(jī)，探尋用藥組方規(guī)律，才是取得良好臨床效果的關(guān)鍵。

通過(guò)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)臨床上對(duì)本病的治療采取宣肺溫化散結(jié)［9］、利水［10］、扶正逐水［11］、通腑泄?jié)幔?2］、溫化痰飲法［13］等治法，僅有 1 篇文 獻(xiàn)報(bào)道［14］將宣肺、利水法合用，取得一定近期療效。上述研究多為臨床療效觀察，并未闡明其機(jī)理。同時(shí)筆者通過(guò)信息系統(tǒng)對(duì)本院非小細(xì)胞肺癌伴胸水經(jīng)過(guò)中藥治療的門(mén)診及住院患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)宣肺利水法始終貫穿其中，其代表藥物為麻黃、車(chē)前草。本文通過(guò)中西醫(yī)不同角度探討其內(nèi)在機(jī)制。

1 表邪戀肺、肺氣不宣形成肺癌的始動(dòng)因素之一。

目前中醫(yī)學(xué)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的病機(jī)多從正氣虛損、邪毒侵肺、痰瘀內(nèi)聚等來(lái)立論［15］，表邪戀肺、肺氣不宣形成肺癌的始動(dòng)因素未見(jiàn)報(bào)道。肺為嬌臟，易受風(fēng)寒、風(fēng)熱等表邪侵犯。若正氣不足，驅(qū)邪未盡，邪氣留連，郁久化生痰、瘀、濕、熱，終成癌毒。如《靈樞·百病始生》：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣?！北砻髂[瘤形成與感受外來(lái)表邪凝滯有關(guān)。

2 復(fù)感表邪、肺氣失宣、痰水互結(jié)常伴隨肺癌發(fā)病過(guò)程。

有研究［16］顯示在肺癌合肺部感染的患者中，因肺部感染導(dǎo)致的死亡率高達(dá)36%，同時(shí)多因素分析顯示年齡＞70歲為影響死亡率的負(fù)性獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可見(jiàn)非小細(xì)胞肺癌患者存在一定程度的正氣不足，易感外邪。若外邪消除不及，常常危及生命。“肺為氣海，肺為水之上源”，非小細(xì)胞肺癌存在氣津代謝異常，肺氣失宣，津液停聚，而成痰濕水飲凝積，故肺癌過(guò)程中常伴有胸水等出現(xiàn)。

3 結(jié)合肺和大腸相表里理論，兩者在生理、病理上常相互影響，且微生態(tài)上存在同步變化，臨床上常肺腸同治。

早在《靈樞·本輸》就有“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑”的記載?，F(xiàn)代研究［17］從同源性、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制等方面表明兩者之間存在物質(zhì)聯(lián)系，同時(shí)也存在癥候關(guān)聯(lián)，并對(duì)肺與大腸在生理或病理情況下共同表達(dá)的 VIP、SP、CCK、IL、TGF-β1 等物質(zhì)進(jìn)行研究，據(jù)此提出肺病治腸、腸病治肺觀點(diǎn)［18］。特別在肺腸微生態(tài)方面研究［19］表明部分肺腸菌群在腸道病理狀態(tài)下會(huì)有規(guī)律地同步增加或減少。因此“肺與大腸相表里”可體現(xiàn)在“腸病及肺”，具體的表現(xiàn)可能為微生態(tài)菌群的同步變化。

4 宣肺利水法代表藥物麻黃、車(chē)前草對(duì)非小細(xì)胞肺癌干預(yù)的可能機(jī)制。

宣肺利水法是臨床上常用的治療方法之一，在伴有胸水的臨床各類(lèi)疾病中應(yīng)用尤為廣泛。以麻黃、浮萍、紫蘇葉、桂枝、桔梗、荊芥等宣肺，以車(chē)前草（子）、葶藶子、茯苓、大腹皮、澤蘭等利水，其中尤以麻黃、車(chē)前草藥對(duì)為代表。

4.1 麻黃 麻黃，歸肺、膀胱經(jīng)，能發(fā)汗解表、宣肺平喘，是宣肺平喘第一要藥，主治風(fēng)寒感冒、胸悶喘咳和支氣管哮喘等［20］。麻黃最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主中風(fēng)，傷寒頭痛，溫瘧，發(fā)表汗，去邪熱氣，止咳逆上氣，除寒熱，破積聚”［21］。各代本草學(xué)著作均有論述，如《日華子本草》總結(jié)它能“通九竅，調(diào)血脈”，李時(shí)珍《本草綱目》［22］記載：“麻黃乃肺經(jīng)專(zhuān)藥?！笨梢?jiàn)麻黃在中醫(yī)肺系疾病中應(yīng)用最為廣泛。

目前對(duì)麻黃的研究深入且全面，其化學(xué)成分有：生物堿類(lèi)、有機(jī)酚酸類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、黃酮類(lèi)、糖類(lèi)及鞣質(zhì)等。其中生物堿是麻黃屬植物中的主要成分，也是麻黃的有效成分，其中含量最高的為三對(duì)立體異構(gòu)的苯丙胺類(lèi)生物堿，麻黃草質(zhì)莖中含有左旋麻黃堿、左旋甲基麻黃堿、左旋去甲基麻黃堿、右旋偽麻黃堿、右旋去甲基偽麻黃堿、痕量右旋甲基偽麻黃堿等［23］，具有利尿、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、松弛支氣管平滑肌、免疫抑制、抗氧化、抗病毒和抗癌、抗凝血、鎮(zhèn)咳平喘、發(fā)汗等作用［24］。

麻黃的宣肺作用主要體現(xiàn)在發(fā)汗、平喘、抗病毒等方面。揮發(fā)油是麻黃起發(fā)汗作用的主要成分［25］，其機(jī)制可能是通過(guò)神經(jīng)途徑影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞［26］。 麻黃通過(guò)麻黃堿起到平喘作用［27］，其機(jī)制可能為：①直接興奮α-腎上腺素受體，收縮腫脹支氣管黏膜內(nèi)血管，從而減輕水腫；② 與支氣管平滑肌上的β-腎上腺素受體結(jié)合以松弛支氣管平滑?。虎?促進(jìn)去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放，間接發(fā)揮擬腎上腺素作用；④ 阻止過(guò)敏遞質(zhì)的釋放。麻黃所含的鞣酸中的（+）-兒茶素正是通過(guò)遏制MDCK細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體等細(xì)胞器的酸化來(lái)抑制MDCK 細(xì)胞中流感病毒 A／PR／8／34 的繁殖發(fā)育［28］。

麻黃成分中具有利尿作用的以d-偽麻黃堿作用最為顯著［29］，還發(fā)現(xiàn)麻黃水煎液可顯著改善大鼠的血液黏度及血液流變性［30］。其機(jī)制可能是多糖通過(guò)內(nèi)外源凝血兩方面來(lái)作用于血液凝固的［31］。最新研究［32］發(fā)現(xiàn)麻黃通過(guò)干預(yù)糖蛋白的運(yùn)輸來(lái)增強(qiáng)紫杉醇抗癌敏感性。

4.2 車(chē)前草 車(chē)前草，《神農(nóng)本草經(jīng)》中曰為上品，性寒，味甘，歸肺、腎、肝經(jīng)，具有清熱利尿通淋、祛痰、涼血、解毒的功效，臨床用于水腫尿少，熱淋澀痛，暑濕瀉痢，痰熱咳嗽，吐血衄血，癰腫瘡毒，在我國(guó)有悠久的用藥歷史，廣泛分布于全國(guó)各地。

車(chē)前草的化學(xué)成分［33－35］有黃酮類(lèi)、苯乙?？Х弱Ｌ酋ヮ?lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)、三萜及甾醇類(lèi)、微量元素、揮發(fā)油、多糖類(lèi)、可溶性膳食纖維，其藥理作用主要體 現(xiàn) 在 抑 菌 殺 菌［36］、 利 尿［37］、 抗 氧 化［38］、 免 疫 調(diào)節(jié)［39］、抗腫瘤［40］等方面。

車(chē)前草的利尿作用與黃酮類(lèi)物質(zhì)有關(guān)，不同劑量的黃酮均可使大鼠尿量及尿液中Na+、Cl－的含量明顯增加，且對(duì)經(jīng)尿液排出的K+含量無(wú)明顯影響［41］。其機(jī)制可能是腎組織NOX4蛋白的表達(dá)減少，同時(shí)促進(jìn)腎組織 bikunin、Nrf2、HO-1、NQO1 及 γ-GCS m RNA和蛋白表達(dá)有關(guān)，同時(shí)車(chē)前草醇提物可通過(guò)促進(jìn)尿液排泄和上調(diào)bikunin、Nrf2／ARE通路相關(guān)因子表達(dá)，達(dá)到抑制大鼠腎草酸鈣結(jié)石的形成的目的［42］。

同時(shí)車(chē)前草有一定的抑菌作用，但其機(jī)制尚不明確，車(chē)前草無(wú)對(duì)益生菌的增殖作用報(bào)道。筆者及課題組經(jīng)過(guò)初步的研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)有益菌的增殖作用，其可能機(jī)制和車(chē)前草所含化學(xué)成分有關(guān)。目前很多研究表明多糖及可溶性膳食纖維對(duì)益生菌的生長(zhǎng)有一定的促進(jìn)作用：如楊光［43］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)中藥錦燈籠的主要成分酸漿多糖對(duì)乳酸桿菌的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用；杜亞軍［44］發(fā)現(xiàn)7種可溶性膳食纖維均能促進(jìn)嗜酸乳桿菌或雙歧桿菌的增殖。

車(chē)前草的成分中熊果酸和β-谷甾醇有抗腫瘤的功效，其中熊果酸是一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，廣泛存在于自然界植物中，特別是在白花蛇舌草等中藥里含量豐富。熊果酸能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［45］。

5 腸道微生態(tài)調(diào)控可能是宣肺利水法干預(yù)非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)在機(jī)制之一

麻黃有宣肺利水，且有破癥堅(jiān)積聚之功，前文所述其有抗腫瘤、改善凝血狀態(tài)、抗病毒、增加腫瘤化療藥的敏感性作用。而車(chē)前草清熱利水，前文所述其有抗腫瘤、對(duì)有益菌增益的調(diào)節(jié)作用。二者恰好滿足非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的胸水、高凝、感染、菌群紊亂等病理狀態(tài)干預(yù)的要求。兩者上述功能不僅有古代文獻(xiàn)的記載，同時(shí)也有物質(zhì)基礎(chǔ)的印證?；凇胺闻c大腸相表里”的理論，以及現(xiàn)代研究?jī)烧咧g的在組織學(xué)上的同源性、微生態(tài)變化的同步性，故大膽提出了腸道微生態(tài)調(diào)控可能是麻黃、車(chē)前草藥對(duì)之宣肺利水法干預(yù)非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)在機(jī)制之一。值得注意的是，本法用之臨床，常與清熱解毒、扶正等諸法聯(lián)用。

綜上，基于腸道微生態(tài)調(diào)控的宣肺利水法干預(yù)非小細(xì)胞肺癌存在有力理論支撐，又有臨床驗(yàn)證，既符合傳統(tǒng)理論，又有科學(xué)創(chuàng)新，但仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。因目前未檢索到宣肺利水法干預(yù)非小細(xì)胞肺癌相關(guān)研究，故存在深入挖掘等現(xiàn)實(shí)意義。