七氟醚對肝臟缺血再灌注損傷所致術(shù)后認(rèn)知功能變化的影響

高 培，李元海，王義橋，郝利娜

肝臟手術(shù)時(shí)為減少出血，肝門阻斷是常用的手段，在解除肝門阻斷恢復(fù)血流灌注后，常會(huì)造成肝臟缺血再灌注損傷(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)。HIRI可導(dǎo)致肝臟組織變性壞死、肝功能下降，同時(shí)可對遠(yuǎn)隔器官產(chǎn)生影響。研究[1]表明，HIRI可釋放大量炎性介質(zhì)，是發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的重要危險(xiǎn)因素。七氟醚是目前廣泛應(yīng)用于臨床的吸入麻醉藥，有報(bào)道[2-3]稱其對機(jī)體多個(gè)臟器功能均具有保護(hù)作用。該研究擬探討七氟醚靜吸復(fù)合麻醉對肝臟部分切除術(shù)中HIRI及其所致術(shù)后認(rèn)知功能變化的影響。

1 材料與方法

1.1病例資料該研究已獲安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或親屬簽署知情同意書。選擇擇期行肝臟部分切除術(shù)的患者40例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡45～65(53.33±11.49) 歲， ASA Ⅱ～Ⅲ 級，肝功能分級A級，心功能Ⅱ～Ⅲ 級，簡易智能量表(MMSE)>23分，術(shù)中均需行第一肝門阻斷，阻斷時(shí)間<30 min，預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間2～4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并有嚴(yán)重肝腎功能障礙，患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病及合并腦血管疾病，服用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥及精神活性藥物濫用史，酗酒，有嚴(yán)重的視力、聽力障礙或因其他原因不能配合完成認(rèn)知功能測試者，手術(shù)時(shí)間<2 h或>4 h。實(shí)驗(yàn)分組：采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組：采用七氟醚靜吸復(fù)合麻醉，對照組：采用全憑靜脈麻醉。

1.2麻醉方法患者術(shù)前禁食禁飲8～12 h，術(shù)前1 d行神經(jīng)心理學(xué)組合測試(neuropsychological tests,NPT)。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、脈搏氧飽和度(SpO2)，監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)，局麻下行左橈動(dòng)脈和右頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測平均動(dòng)脈壓(MAP)，中心靜脈壓(CVP)，鼻溫探頭監(jiān)測體溫。麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定(江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限集團(tuán))0.03 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福制藥有限公司)0.4～0.5 μg/kg、丙泊酚(美國阿斯利康制藥有限公司)靶控輸注(target controlled infusion,TCI)逐級遞增1～2 μg/ml、順式阿曲庫銨(恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.2 mg/kg，肌松完全、BIS穩(wěn)定維持45～60后行氣管內(nèi)插管，接麻醉機(jī)(美國Drager公司，F(xiàn)abius/pius型)機(jī)械通氣，參數(shù)設(shè)置：潮氣量(tidal volume,VT) 8～10 ml/kg，吸呼比(I ∶E) 1 ∶2，呼吸頻率(RR) 10～12 次/min，維持呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)在4.66～5.33 kPa。麻醉維持：對照組予以全憑靜脈麻醉，丙泊酚靶控輸注(TCI) 1.5～2.5 μg/ml，維持BIS值45～60，持續(xù)泵注瑞芬太尼(宜昌人福制藥有限公司)0.2 μg/(kg·min)，間斷追加順式阿曲庫銨，實(shí)驗(yàn)組同時(shí)予以持續(xù)吸入2%七氟醚(日本丸石制藥株式會(huì)社)，手術(shù)結(jié)束前30 min停止，調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼血藥濃度，維持BIS值在45～60。術(shù)中予以鼓風(fēng)機(jī)保溫、液體加溫，維持體溫36 ℃左右。術(shù)后鎮(zhèn)痛：手術(shù)結(jié)束前10 min接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，配方為舒芬太尼4～4.5 μg/kg+生理鹽水至150 ml，維持VAS評分<3分。循環(huán)管理：兩組患者誘導(dǎo)期予以復(fù)方乳酸鈉林格液6～8 ml/kg，在肝臟切除術(shù)過程中，維持CVP<0.49 kPa。術(shù)中維持血壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值的±20%，當(dāng)血壓上升超過基礎(chǔ)值的20%或SBP>21.28 kPa時(shí)，予以尼卡地平0.2～0.4 mg單次靜脈推注；下降超過基礎(chǔ)值的20%或MAP<8.645 kPa時(shí)，予以去氧腎上腺素40～80 μg單次靜脈推注；若HR<45 次/min，予以阿托品0.3 mg單次靜脈推注，必要時(shí)重復(fù)。術(shù)畢將患者送入麻醉恢復(fù)室(postanesthesi care unit,PACU)，達(dá)拔管指征即拔除氣管導(dǎo)管，Steward評分6分時(shí)送回病房。

1.3觀察指標(biāo)① 患者的性別、年齡、ASA分級等一般資料；② 記錄麻醉誘導(dǎo)前(T1)、麻醉誘導(dǎo)后(T2)、肝門阻斷前(T3)、阻斷后10 min(T4)、阻斷開放時(shí)(T5)、開放后30 min(T6)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T7)等時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR、CVP；③ 記錄肝門阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間和術(shù)后住院天數(shù)；④ 留取靜脈血檢測術(shù)前及術(shù)后 1、3、7 d肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)；⑤ 分別于手術(shù)前1 d、術(shù)后7 d由同一位醫(yī)師進(jìn)行NPT，參照Murkin et al[4]研究推薦的測試項(xiàng)目，選取以下7項(xiàng)組合測試：Hopkins言語學(xué)習(xí)測試、簡要視覺空間記憶測試、循跡連線測試A/B、順/逆背數(shù)字廣度測試、數(shù)字-符號(hào)替換測試、詞語延遲記憶、圖形延遲記憶。

本研究的開始前期工作中，選擇40例健康志愿者為非手術(shù)正常對照組，男女不限，年齡45～65(55.21±10.38) 歲，要求體重指數(shù)須在正常范圍內(nèi)，心功能分級Ⅰ～Ⅲ 級，肝功能A級，MMSE評分>23分，無藥物成癮史、無精神病史；對其進(jìn)行2次上述7項(xiàng)NPT組合測試，間隔測試時(shí)間為7 d，計(jì)算測評的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

采用ISPOCD推薦的“Z計(jì)分法”判定POCD，Z=(術(shù)后較術(shù)前的變化值﹣非手術(shù)正常對照組變化值的均數(shù))/非手術(shù)正常對照組變化值的標(biāo)準(zhǔn)差。按照規(guī)定，Z≥1.96為該項(xiàng)評分非正常下降，有2項(xiàng)以上評分≥1.96或各單項(xiàng)測試?yán)奂又怠?.96，即認(rèn)為發(fā)生POCD，計(jì)算POCD的發(fā)生率。

本研究主要的觀察指標(biāo)為POCD的發(fā)生率，次要觀察指標(biāo)ALT、AST、術(shù)后拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)。

2 結(jié)果

2.1一般資料兩組患者性別比例、年齡、體質(zhì)量、ASA分級、肝門阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2血流動(dòng)力學(xué)比較兩組患者各時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR、CVP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3肝功能指標(biāo)與術(shù)前比較，術(shù)后1 d對照組ALT、AST濃度明顯升高(F=101.470,F=96.609,P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組ALT、AST濃度明顯升高(F=92.893,F=85.540,P<0.05)；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后1、3、7 d的ALT和AST濃度明顯降低(P<0.05)，見表3。

2.4術(shù)后恢復(fù)情況與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間略短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5神經(jīng)心理學(xué)測試與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組Hopkins言語學(xué)習(xí)測試-修正、循跡連線測試A、循跡連線測試B、詞語延遲記憶術(shù)前與術(shù)后成績差值明顯升高(P<0.05)，其他測試項(xiàng)目差值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。根據(jù)Z值計(jì)算結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組有2例Z值≥1.96，而對照組有6例Z值≥1.96，實(shí)驗(yàn)組和對照組的POCD發(fā)生率分別為10%和30%，對照組患者POCD的發(fā)生率明顯高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。

3 討論

肝門阻斷被廣泛應(yīng)用于肝臟手術(shù)中，可減少術(shù)中出血，清晰術(shù)野。HIRI常會(huì)造成術(shù)后肝功能損傷、免疫功能低下，甚至出現(xiàn)肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，可能的機(jī)制有氧自由基釋放、鈣超載、中性粒細(xì)胞聚集、炎癥因子的釋放等[5]。如何減輕肝臟的缺血再灌注損傷是臨床研究熱點(diǎn)。吸入麻醉藥如異氟醚或七氟醚已被證實(shí)，可減輕心肌功能障礙，抑制心肌缺血后再灌注引起超微結(jié)構(gòu)異常[6]。肝門阻斷前予以吸入一定量的七氟醚并洗脫后，可以降低患者術(shù)后ALT、AST及 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6) 等炎性因子水平，抑制 活性氧(ROS) 的產(chǎn)生，促進(jìn)白介素-10(IL-10)等抗炎因子的表達(dá)和活化，從而減輕HIRI[7]。七氟醚幾乎以原型通過肺直接清除，同時(shí)七氟醚的使用可減少靜脈全麻藥物的用量，減輕了肝臟毒性和負(fù)擔(dān)。

表1 兩組患者一般情況、肝門阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間比較(n=20)

表2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)比較 (n=20，±s)

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、3、7 d肝功能指標(biāo)的比較(n=20，±s)

與術(shù)前比較：*P<0.05；與對照組比較：#P<0.05

表4 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較(n=20，±s)

表5 兩組患者術(shù)前和術(shù)后7 d NPT結(jié)果的比較(n=20，±s)

與對照組比較：*P<0.05

本研究中，兩組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST于術(shù)后明顯升高，于術(shù)后3 d達(dá)到高峰，以后開始下降，表明短時(shí)間的肝門血流阻斷即會(huì)造成缺血再灌注損傷。兩組間術(shù)后比較，實(shí)驗(yàn)組顯著低于對照組。本研究中，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后下床時(shí)間和術(shù)后住院天數(shù)明顯短于對照組。這充分說明七氟醚靜吸復(fù)合麻醉可減輕HIRI，促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)。

HIRI是全身性反應(yīng)，可造成多個(gè)遠(yuǎn)隔器官的功能障礙，如肺、腎臟、心臟，尤其是大腦。研究[8]表明，肝臟缺血再灌注可造成TNF-α相關(guān)的急性肺損傷和心肌損傷。肝臟缺血再灌注時(shí)，外周炎癥介質(zhì)通過多種途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，遷移到海馬，研究[9]表明，海馬集中了大量炎性細(xì)胞因子的受體，這些受體被激活可抑制長時(shí)程增強(qiáng)作用，同時(shí)ROS的激活使膜功能受損從結(jié)構(gòu)上干擾長時(shí)程增強(qiáng)作用形成，可能誘發(fā)患者POCD的發(fā)生。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，缺血再灌注組大鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中的定位巡航逃避潛伏期及空間探索時(shí)間明顯比對照組長，且有缺血時(shí)間依賴性，表明HIRI對老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響[10],致小鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙持續(xù)10 d左右，且這種認(rèn)知功能障礙具有可逆性[11]。

目前，POCD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為主要涉及中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大系統(tǒng)的功能紊亂[12]。臨床上對POCD的診斷尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，目前主要依靠神經(jīng)心理學(xué)測試。本研究中，參照Murkin et al[4]的研究推薦的測試項(xiàng)目，選取7項(xiàng)組合測試，涉及記憶力、注意力、空間知覺、視覺運(yùn)動(dòng)、思維轉(zhuǎn)換能力和延遲記憶。神經(jīng)心理學(xué)測試選擇在術(shù)后7 d進(jìn)行，既可避免在術(shù)后早期患者麻醉藥物未完全代謝的影響，其次，術(shù)后急性疼痛常發(fā)生在48 h內(nèi)，疼痛可能影響患者的情感、心理狀態(tài)，使不能配合完成測試，同時(shí)可避免與早期瞻妄狀態(tài)的混淆。同時(shí)，本研究采用Z計(jì)分法來評定神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果，可更有效地控制測量誤差和練習(xí)效應(yīng)。本研究中，對照組發(fā)生POCD的患者有6例，而在實(shí)驗(yàn)組中，發(fā)生POCD的僅有2例，提示七氟醚靜吸復(fù)合麻醉可減輕HIRI所致POCD的發(fā)生。

綜上所述，七氟醚靜吸復(fù)合麻醉用于肝臟部分切除術(shù)時(shí)，可減輕HIRI，減少再灌注損傷所致POCD的發(fā)生，加快患者恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。大樣本研究及患者術(shù)后更長時(shí)間的認(rèn)知情況有待進(jìn)一步研究。

[1] Rosczyk H A,Sparkman N L,Johnson R W. Neuroinflammation and cognitive function in aged mice following minor surgery [J]. Exp Gerontol,2008,43(9):840-6.

[2] Ferrando C,Aguilar G,Piqueras L,et al. Sevoflurane,but not propofol,reduces the lung inflammatory response and improves oxygenation in an acute respiratory distress syndrome model: a randomised laboratory study[J]. Eur J Anaesthesiol,2013,30(8):455-63.

[3] Xie H,Zhang J,Zhu J,et al. Sevoflurane post-conditioning protects isolated rat hearts against ischemia-reperfusion injuryviaactivation of the ERK1/2 pathway[J]. Acta Pharmacol Sin,2014,35(12):1504-13.

[4] Murkin J M,Newman S P,Stump D A,et al. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery[J]. Ann Thorac Surg,1995,59(5): 1289-95.

[5] Wang C,Chen K,Xia Y,et al. N-acetylcysteine attenuates ischemia-reperfusion induced apoptosis and autophagy in mouse liverviaregulation of the ROS/JNK/Bcl-2 pathway[J]. PLoS One,2014,9(9):e108855.

[6] Mullenheim J,Ebel D,Fr?ssdorf J,et al. Isoflurane preconditions myocardium against infarctionviarelease of free radicals[J]. Anesthesiology,2002,96(4):934-40.

[7] Linecker M,Limani P,Botea F,et al. A randomized,doubleblind study of the effects of omega-3 fatty acids (Omegaven) on outcome after major liver resection[J]. BMC Gastroenterol,2015,15(1):102.

[8] Gedik H S,Korkmaz K,Erdem H,et al. Protective effect of heparin in the end organ ischemia/reperfusion injury of the lungs and heart[J]. J Cardiothorac Surg,2012,7(15): 123.

[9] De P R,Beckhauser T F,Hernandes M S,et al. LTP and LTD in the visual cortex require the activation of NOX2[J]. J Neurosci,2014,34(38): 12778-87.

[10] Wang Y Q,Wu W W,Wang L K,et al. Influence of hepatic ischemia-reperfusion on postoperative spatial cognitive function in mice[J]. Ggnet Mol Res,2014,13 (3): 5767-77.

[11] 鄔薇薇,李元海,張海涅,等. 肝臟部分缺血/再灌注損傷對小鼠術(shù)后認(rèn)知功能的行為學(xué)影響[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,46(8): 750-4.

[12] Lombard F W,Mathew J P. Neurocognitive dysfunction following cardiac surgery[J].Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2010,14(2):102-10.