羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制與血清標(biāo)志物研究進(jìn)展

張杰生　蘇放明

摘 要：羊水栓塞是一種罕見(jiàn)而危重的產(chǎn)科并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母嬰健康。羊水栓塞的臨床過(guò)程極其復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，免疫反應(yīng)可能是最重要的病理生理機(jī)制，過(guò)敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及補(bǔ)體反應(yīng)等均參與其中。據(jù)此展開(kāi)的羊水栓塞血清標(biāo)志物研究對(duì)于預(yù)測(cè)、早期診斷及防治羊水栓塞具有重要的指導(dǎo)意義，但目前尚缺乏成熟的臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：羊水栓塞；免疫反應(yīng)；血清標(biāo)志物

中圖分類號(hào)：R714.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.018

文章編號(hào)：1006-1959（2018）03-0056-05

Abstract：Amniotic fluid embolism is a rare and critically important obstetric complication that threatens the health of mothers and infants.The clinical process of amniotic fluid embolism is extremely complicated，the clinical manifestations are varied，its etiology and pathogenesis are not yet clear，immune response may be the most important pathophysiological mechanisms，allergic reactions， inflammatory reactions and complement reactions are involved.Therefore，the study on serum markers of amniotic fluid embolism has important guiding significance for the prediction，early diagnosis and prevention and treatment of amniotic fluid embolism.However， there is still no mature clinical application.

Key words：Amniotic fluid embolism；Immune response；Serum markers

羊水栓塞（amniotic fluid embolism，AFE）是最危重的產(chǎn)科并發(fā)癥之一，具有發(fā)病率低、死亡率高、難以預(yù)測(cè)和防范、往往引起嚴(yán)重臟器損傷及后遺癥、甚至致死的特點(diǎn)，一般發(fā)生在分娩時(shí)或產(chǎn)后，亦有發(fā)生于羊膜腔穿刺術(shù)中、清宮術(shù)中的報(bào)道。羊水栓塞因其災(zāi)難性的發(fā)病進(jìn)程及結(jié)局，嚴(yán)重危害母兒的安全及生命，一直是世界各國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的首要原因之一，因而也是產(chǎn)科學(xué)界研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。

1 發(fā)病率、病死率和死亡率

羊水栓塞發(fā)病率將近1/4萬(wàn)，病死率約20%～60%[1]。Benson最新的統(tǒng)計(jì)分析指出，有最佳證據(jù)支持的羊水栓塞病死率為20.4%[2]。Kramer MS等[3]通過(guò)分析估計(jì)美國(guó)的羊水栓塞發(fā)病率約3.22/10萬(wàn)，病死率約22.5%，加拿大羊水栓塞的發(fā)病率約2.5/10萬(wàn)，病死率 27%[4]。Fitzpatrick K等[5]通過(guò)英國(guó)產(chǎn)科監(jiān)控系統(tǒng)得出該國(guó)羊水栓塞的發(fā)病率約1.7/10萬(wàn)，死亡率約0.3/10萬(wàn)。

我國(guó)有學(xué)者總結(jié)出：在全球，羊水栓塞的發(fā)病率大約為2～6/10萬(wàn)。羊水栓塞引起的產(chǎn)婦死亡率，在發(fā)達(dá)國(guó)家為0.5～1.7/10萬(wàn)，發(fā)展中國(guó)家為1.9～5.9/10萬(wàn)[6]。

Knight M[7]在一篇綜述中指出：通過(guò)不用方法學(xué)估算的發(fā)病率有著明顯的差異，最低的發(fā)病率是通過(guò)驗(yàn)證確診病例估算出的（1.9～2.5/10萬(wàn)），而通過(guò)回顧性分析人口登記數(shù)據(jù)得出的發(fā)病率則明顯偏高（5.5～6.1/10萬(wàn)）。

2 發(fā)病機(jī)制與病理生理

以往的“羊水機(jī)械性梗阻學(xué)說(shuō)”已不被接受，近年來(lái)對(duì)于羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在免疫學(xué)機(jī)制方面?，F(xiàn)在認(rèn)為免疫學(xué)機(jī)制在羊水栓塞中扮演重要的角色。

2.1過(guò)敏反應(yīng)及炎癥反應(yīng) 早期的研究認(rèn)為，羊水栓塞是羊水中的胎兒抗原刺激產(chǎn)生一系列內(nèi)源性免疫介質(zhì)介導(dǎo)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，以及內(nèi)源性炎癥介質(zhì)不恰當(dāng)釋放引起的全身炎癥反應(yīng)[8]。Mustari Farhana等[9]研究34例臨床懷疑羊水栓塞的產(chǎn)后出血病例的子宮標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞脫顆粒、大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)，對(duì)子宮肌層的免疫組化研究顯示，羊水及胎兒成分極可能是誘發(fā)產(chǎn)婦子宮局部免疫激活的原因。肥大細(xì)胞脫顆粒后釋放組織胺、類胺、蛋白酶、細(xì)胞因子及其他介質(zhì)，同時(shí)羊水中含有的大量的生物活性物質(zhì)如白三烯、前列腺素、血栓素、緩激肽、組織因子，這些物質(zhì)具有強(qiáng)烈的血管活性和促凝作用，以及強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化聚集作用，從而通過(guò)體液機(jī)制引起凝血障礙、血管通透性增加、肺血管收縮、全身和冠狀動(dòng)脈血管收縮，以及支氣管痙攣，并趨化炎癥細(xì)胞引起全身多處組織損傷[10]，從而引起一系列嚴(yán)重的病理生理變化和與過(guò)敏性休克相似的臨床表現(xiàn)。

亦有學(xué)者認(rèn)為，在羊水栓塞早期、短暫的肺動(dòng)脈高壓和血流動(dòng)力學(xué)改變中內(nèi)皮素-1可能起主要作用。內(nèi)皮素具有強(qiáng)烈的的血管收縮和支氣管收縮作用，在羊水栓塞的病例中，采用免疫組織學(xué)技術(shù)可以觀察到羊膜鱗狀上皮內(nèi)內(nèi)皮素-1的高表達(dá)，而在肺泡上皮、細(xì)支氣管上皮、肺泡巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮中可見(jiàn)較弱的染色[11]。

Chen 等[12]通過(guò)采集孕婦的血樣和羊水并應(yīng)用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)研究羊水對(duì)血小板及中性粒細(xì)胞聚集和激活的影響，發(fā)現(xiàn)羊水能誘導(dǎo)血小板-中性粒細(xì)胞聚集、血小板-P-選擇素的高表達(dá)以及中性粒細(xì)胞激活。氧自由基的測(cè)定顯示，羊水能誘導(dǎo)氧化爆發(fā)并刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基。從而引起凝血功能障礙以及炎癥損傷。這些數(shù)據(jù)表明，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可能是羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，為羊水栓塞的診斷和治療打開(kāi)了新的思路。

2.2補(bǔ)體反應(yīng) 隨著研究的進(jìn)展，有學(xué)者指出，肥大細(xì)胞的脫顆粒可能不是一種主要機(jī)制，而羊水栓塞亦不是一種偶然出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)或類過(guò)敏反應(yīng)[13]，補(bǔ)體激活反應(yīng)在羊水栓塞的機(jī)制中可能更為重要。Benson等[14]發(fā)現(xiàn)在正常分娩前產(chǎn)婦血清中出現(xiàn)短暫的補(bǔ)體激活峰值，并在分娩后不久恢復(fù)，但是羊水栓塞患者體內(nèi)補(bǔ)體C3和C4水平顯著低于正常產(chǎn)婦。Oi H[15]等在對(duì)125個(gè)羊水栓塞病例的研究中，死亡病例組和非死亡病例組間的C3和C4水平的變化無(wú)明顯差異，但研究中60% 病例的C3和C4低于正常值。他們認(rèn)為可能是補(bǔ)體激活導(dǎo)致的細(xì)胞脫顆粒，這種由補(bǔ)體激活釋放的物質(zhì)所產(chǎn)生的癥狀與過(guò)敏反應(yīng)相似，兩者很難區(qū)分。Fineschi 等[16]甚至認(rèn)為補(bǔ)體激活可能發(fā)生在肥大細(xì)胞脫顆粒作用之前，并認(rèn)為補(bǔ)體途徑比過(guò)敏反應(yīng)更可能作為羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制。

最近Tamura等[17]的研究發(fā)現(xiàn)羊水栓塞患者血清C1酯酶抑制劑（C1INH）的活性明顯降低，表現(xiàn)為補(bǔ)體系統(tǒng)、舒血管素-激肽系統(tǒng)以及凝血-纖溶系統(tǒng)的激活。他們發(fā)現(xiàn)羊水栓塞死亡病例的C1INH水平遠(yuǎn)低于25%。C1INH的降低與羊水栓塞的多種病例狀態(tài)有關(guān)，如子宮收縮乏力、DIC、類過(guò)敏樣反應(yīng)等[18]。C1INH是C1酯酶最主要的抑制劑，此外還能抑制血漿激肽釋放酶及XIIa、XIa因子。XII因子在接觸帶負(fù)電荷的物質(zhì)表面時(shí)可被激活，除了激活凝血系統(tǒng)，還能同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)和舒血管素-激肽系統(tǒng)，產(chǎn)生緩激肽?；罨腦II因子本身可以滅活纖溶酶原激活抑制物，起到增強(qiáng)纖溶的作用，而緩激肽具有強(qiáng)烈的舒血管作用，并增強(qiáng)血管的通透性，從而導(dǎo)致子宮張力減弱[19]。據(jù)此研究結(jié)論，日本首次成功應(yīng)用100單位的C1INH搶救一個(gè)DIC型的羊水栓塞患者[20]，在應(yīng)用C1INH后子宮收縮迅速改善，出血明顯減少。且在應(yīng)用C1INH前未使用任何抗DIC藥物，如纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿或抗凝血酶。這從一定程度上佐證了C1INH中斷羊水栓塞DIC進(jìn)程的獨(dú)立效應(yīng)。

3 血清學(xué)標(biāo)志物

3.1 Zn-CP1和STN抗原 Zn-CP1和STN抗原已被證實(shí)是胎糞中的特征性成分，在羊水栓塞時(shí)，母血中的Zn-CP1和STN抗原的量明顯升高。有報(bào)導(dǎo)，Zn-CP1的血清值在羊水栓塞病例中比對(duì)照組高8～9倍[21]。TKH-2是抗羊頜下腺黏液性糖蛋白的單克隆抗體，與STN抗原特異性結(jié)合，因此利用TKH-2能檢測(cè)母血中極低濃度的 STN抗原。在日本，血清Zn-CP1和STN抗原的測(cè)定已經(jīng)被廣泛用于羊水栓塞的輔助診斷標(biāo)志物[22]。血清Zn-CP1、STN的水平在心肺衰竭型羊水栓塞中是升高的，然而在DIC型的羊水栓塞中并不是很敏感，但在子宮動(dòng)脈中粘蛋白的阿爾新藍(lán)染色以及代表胎糞成分的Zn-CP1免疫染往往是陽(yáng)性的[23]。此外，肺組織中Zn-CP1免疫染色陽(yáng)性亦被認(rèn)為是提示羊水栓塞的重要病理學(xué)證據(jù)[24]。

3.2胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）被認(rèn)為是一種特定的羊水中的標(biāo)志性蛋白質(zhì)，通過(guò)試紙測(cè)量陰道中的GFBP-1已被廣泛用于檢測(cè)胎膜早破，而越來(lái)越多的學(xué)者推測(cè)羊水栓塞患者血中GFBP-1的濃度會(huì)有明顯的升高。血清中高水平的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1近來(lái)被認(rèn)為是羊水進(jìn)入母體血循環(huán)的標(biāo)志物，而且有可能用于肺組織學(xué)病理缺乏時(shí)的確診依據(jù)[25]。

有學(xué)者總結(jié)出，血清IGFBP-1水平在羊水栓塞的臨床癥狀發(fā)生時(shí)增加約4倍，因而很可能有助于羊水栓塞的早期、快速診斷[26]。Legrand、Rossignol等[27]的研究指出，羊水栓塞組血清中的IGFBP- 1水平顯著高于非羊水栓塞組、產(chǎn)后出血組和正常妊娠組，且后三者的血清中的IGFBP- 1水平?jīng)]有顯著差異。這提示血清中的IGFBP-1可能是很有價(jià)值的羊水栓塞的診斷標(biāo)志物。他們認(rèn)為IGFBP- 1作為潛在的診斷羊水栓塞的標(biāo)志物具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①正常妊娠孕婦血清中的IGFBP- 1處于較低水平；②由于羊水中存在高濃度的IGFBP- 1，即使是少量的羊水進(jìn)入母體血循環(huán)中亦能夠被檢測(cè)出來(lái)；③羊水中的IGFBP- 1水平從孕14 周開(kāi)始直至分娩都處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平，且與孕周無(wú)關(guān)；④與其他羊水中的蛋白質(zhì)不同，IGFBP- 1的濃度主要依賴于蛻膜的分泌，而不是胎兒的分泌或清除。

3.3補(bǔ)體C3、C4 現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)在羊水栓塞發(fā)作時(shí)存在補(bǔ)體系統(tǒng)激活，且有可能是觸發(fā)環(huán)節(jié)。補(bǔ)體激活雖然也發(fā)生在正常的分娩過(guò)程中，但是其補(bǔ)體水平減少的程度并不像在羊水栓塞發(fā)作時(shí)那樣大[28]。Benson等在一個(gè)對(duì)8個(gè)羊水栓塞病例的研究中統(tǒng)計(jì)出，羊水栓塞患者血清C3、C4的平均水平分別為44.0 mg/dl、10.7 mg/dl，顯著低于相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組1.3 mg/dL、29.4 mg/dL。而且，正常分娩后的C3、C4水平雖然處于正常水平，但較分娩時(shí)的C3、C4水平仍分別下降了8%和5%[29]。Fineschi等[30]在分析8個(gè)羊水栓塞死亡病例的研究中使用了免疫組化的方法，利用抗C3a抗體測(cè)出羊水栓塞組的補(bǔ)體C3a水平比對(duì)照組低了一半，表明羊水栓塞的病理生理反應(yīng)中存在補(bǔ)體的激活。

據(jù)報(bào)道，血清C3和C4水平對(duì)于診斷羊水栓塞有88%～100%的敏感性，特異性甚至達(dá)到100%。如果臨床表現(xiàn)和羊水檢查懷疑羊水栓塞，那么血C3、C4的減少則高度支持羊水栓塞的診斷[31]。

3.4 C1酯酶抑制劑 C1酯酶抑制劑是血清中高度糖基化的一種蛋白質(zhì)，又叫α2神經(jīng)氨酸糖蛋白。C1INH不僅能夠抑制C1酯酶的活性，也能夠抑制XIIa、XIa因子和激肽釋放酶的激活[32]，起到調(diào)控補(bǔ)體系統(tǒng)、舒血管素-激肽系統(tǒng)以及凝血-纖溶系統(tǒng)的作用。羊水栓塞死亡病例的C1INH水平遠(yuǎn)低于25%。C1INH的降低與羊水栓塞的多種病例狀態(tài)有關(guān)，如子宮收縮乏力、DIC、類過(guò)敏樣反應(yīng)等[18]，因而C1INH可能是羊水栓塞病理生理過(guò)程的一個(gè)關(guān)鍵樞紐。

Tamura等[17]在最近的一個(gè)研究中測(cè)定了106例羊水栓塞患者的血清C1INH活性水平，并與對(duì)照組的88個(gè)非羊水栓塞患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明羊水栓塞組的C1INH活性水平顯著低于對(duì)照組，且致死性的羊水栓塞的C1INH活性水平（22.5%±3.4%）顯著低于非致死性的羊水栓塞的C1INH活性水平（32.0%±2.1%）。此外，與非妊娠狀態(tài)相比，C1INH的活性在妊娠期和分娩期顯著降低。其結(jié)果表明C1INH的活性水平與羊水栓塞的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)，該因子活性水平低的孕婦其羊水栓塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能增高，C1INH活性水平有可能作為判斷羊水栓塞預(yù)后的指標(biāo)。

3.5類胰蛋白酶 類胰蛋白酶（tryptase）是一種絲氨酸蛋白酶，是肥大細(xì)胞顆粒中主要的一種炎癥介質(zhì)，具有多種生物活性效應(yīng)，已被證明有助于過(guò)敏反應(yīng)的診斷[33]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，血清類胰蛋白酶水平在致死性的羊水栓塞病例中比對(duì)照組高出7～10倍[34]。Fineschi V等和Nishio等[30]測(cè)得的致死性羊水栓塞病例的血清類胰蛋白酶濃度分別是：47.2 ng/ml和 67.2 ng/ml。在Nishio等的研究對(duì)比了2例羊水栓塞和11例非羊水栓塞病例的血類胰蛋白酶濃度發(fā)現(xiàn)，除1例過(guò)敏性休克病例的血清類胰蛋白酶濃度（648 ng/ml）顯著高于羊水栓塞組的外，其余10例病例的血清類胰蛋白酶濃度在3.4～9.8 ng/ml，顯著低于羊水栓塞組。以上數(shù)據(jù)似乎佐證了羊水栓塞的病理生理機(jī)制中存在肥大細(xì)胞脫顆粒的過(guò)程，但是羊水栓塞組的病例數(shù)僅僅2例，顯然不具有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。

然而在Benson等對(duì)9例懷疑羊水栓塞的女性和22例正常分娩女性的對(duì)比研究中，羊水栓塞組的血清類胰蛋白酶及尿組胺測(cè)量均為陰性，認(rèn)為該系列的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)并沒(méi)有涉及羊水栓塞病理生理學(xué)上的肥大細(xì)胞脫粒（過(guò)敏反應(yīng)）。有學(xué)者提出，致死性羊水栓塞病例的血清類胰蛋白酶輕度升高并不支持肥大細(xì)胞的脫顆粒過(guò)程在羊水栓塞的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用[36]。因此，血清類胰蛋白酶能否作為羊水栓塞的血清還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)闡明。

3.6腫瘤標(biāo)志物 糖基抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）、組織多肽特異性抗原（TPS）、前列腺特異性抗原（PSA），這些腫瘤標(biāo)志物在臨床上的應(yīng)用已十分廣泛，作為輔助腫瘤疾病的檢驗(yàn)檢查已被臨床醫(yī)生所熟悉，但是作為羊水栓塞的血清學(xué)標(biāo)志物，在基礎(chǔ)研究上尚有相當(dāng)大的一片空白。

研究發(fā)現(xiàn)，上述4個(gè)腫瘤標(biāo)志性抗原均存在于羊水中，且其濃度明顯高于健康非妊娠母體血清中的濃度，可能是因?yàn)檫@些生物因子參與了胚胎、胎兒的發(fā)育、分化和成熟。其中，CA125在羊水中的濃度超過(guò)母體血清中的100倍；CEA在羊水中的水平達(dá)到母體血清水平的200倍以上；SCC為胎兒表皮細(xì)胞所釋放，在羊水中的濃度更是超過(guò)母體血清水平的410倍；TPS在羊水中的水平最高達(dá)到母體血清水平的295倍。PSA在羊水中的水平從孕11周到孕22周呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，后趨于穩(wěn)定，升高約20～40倍，在分娩時(shí)又下降[37]。也有研究指出，在正常孕婦中，妊娠顯著影響了血清CA125、CEA等的水平，因此這些抗原在妊娠期并不能作為監(jiān)控癌癥的可靠指標(biāo)[38]?？傊?，上述腫瘤標(biāo)志物對(duì)于羊水栓塞的診斷意義及機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。

4 總結(jié)

近年來(lái)產(chǎn)科界關(guān)于羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制逐漸有了新的認(rèn)識(shí)，陸續(xù)提出了炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和補(bǔ)體反應(yīng)等理論假說(shuō)，補(bǔ)體激活在羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越受重視。目前認(rèn)為，羊水栓塞的發(fā)生主要是由羊水有形物質(zhì)進(jìn)入母體循環(huán)后，引起免疫反應(yīng)、補(bǔ)體反應(yīng)、肺栓塞及彌散性血管內(nèi)凝血等，導(dǎo)致組織器官灌注不足，繼而引起多臟器功能障礙及凝血障礙。

羊水栓塞的診斷目前強(qiáng)調(diào)的依然是臨床診斷+排除診斷，盡管免疫學(xué)方面的研究如火如荼，但到目前為止仍沒(méi)有可應(yīng)用于臨床的簡(jiǎn)便、快速、特異的診斷標(biāo)志物。IGFBP-1、C1酯酶抑制因子、類胰蛋白酶、補(bǔ)體 C3、C4 等對(duì)羊水栓塞診斷的參考價(jià)值較大，是十分具有潛力的血清學(xué)診斷標(biāo)志物。盡管許多指標(biāo)目前都只能作為調(diào)查研究工具，缺乏對(duì)羊水栓塞診斷的特異性和敏感性，但這些研究為闡明羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)奠定了良好的理論基礎(chǔ)，也為羊水栓塞的診斷提供新的思路。

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收稿日期：2017-10-9；修回日期：2017-10-18

編輯/錢(qián)洪飛