選擇性動脈灌注化療在口腔癌治療中的進展

寧尚波　楊東紅　付爽

摘 要：以選擇性動脈灌注化療為代表的輔助化療是近幾年新出現(xiàn)的化療方法，雖然醫(yī)學界對其治療后患者的總體生存率、術后復發(fā)率還存在疑慮，但是卻能夠提高晚期腫瘤原發(fā)灶的RO切除率。本文分別從選擇性動脈灌注進行原發(fā)灶化療、選擇性動脈灌注進行區(qū)域性淋巴化療、腫瘤微環(huán)境與選擇性動脈灌注化療等方面深入探討了選擇性動脈灌注化療在口腔癌治療中的進展，具有一定的參考價值。

關鍵詞：選擇性動脈灌注；化療；口腔癌

中圖分類號：R739.85 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.009

文章編號：1006-1959（2018）03-0028-03

Abstract：Adjuvant chemotherapy represented by selective arterial infusion chemotherapy is a newly emerged chemotherapy method in recent years.Although the medical community has doubts about the overall survival rate and postoperative recurrence rate of patients after treatment，it can increase the incidence of advanced stage tumor the incidence of RO resection.In this paper，selective arterial perfusion for primary tumor chemotherapy，selective arterial perfusion for regional lymphochemotherapy，tumor microenvironment and selective arterial perfusion chemotherapy in-depth discussion of selective arterial infusion chemotherapy in the treatment of oral cancer progress，has a certain reference value.

Key words：Selective arterial perfusion；Chemotherapy；Oral cancer

口腔癌（oral cancer）是一種臨床上較為常見的惡性腫瘤，發(fā)病位置是頭頸部，絕大多數(shù)的口腔癌都屬于鱗狀上皮細胞癌，即黏膜出現(xiàn)變異?？谇话┛杉毞譃樯项M竇癌、唇癌、牙齦癌、軟硬腭癌、涎腺癌、口咽癌、舌癌、口底癌、頜骨癌等[1]。據美國醫(yī)學會（american medical association，AMA）的統(tǒng)計數(shù)據來看，2016年美國新發(fā)42440例口咽癌患者，其中8390例死亡[2]。雖然醫(yī)學技術在不斷發(fā)展，口腔癌治療在原來化療、放療、手術等基礎之上發(fā)展了一系列如分子靶向治療、生物治療等新型治療方法，但是口腔癌患者的5年生存率也僅僅只有50%[3，4]。以選擇性動脈灌注化療為代表的輔助化療是最近幾年新出現(xiàn)的化療方法，雖然醫(yī)學界對其治療后患者的總體生存率、術后復發(fā)率還存在著疑慮，但是卻能夠提高晚期腫瘤原發(fā)灶的RO切除率[5-6]，本文就選擇性動脈灌注化療在口腔癌治療中的進展進行探討。

1選擇性動脈灌注進行原發(fā)灶化療

我國化療口腔癌原發(fā)灶的最初方法是經耳屏前顳淺動脈逆行插管，具體操作方法：在口腔腫瘤內滋養(yǎng)動脈附近推入導管口，后將抗癌藥物進行推注，以此來達到被動靶向治療的效果[7]；但是這種方法的設備較為簡陋，而且導管外置在耳屏前面不能長期保存，這樣一來，就會導致出現(xiàn)反復灌注化療的情況，甚至還會出現(xiàn)較多的副作用、并發(fā)癥，給臨床操作帶來較大的困難。1992年開始，華西醫(yī)科大學溫玉明教授等人開展選擇性動脈灌注化療，基于原發(fā)灶的血供來源和部位來采取顳淺動脈逆行插管術，在動脈分支起始點處插入導管口來灌注給藥；這個方法最大的優(yōu)點在于埋置泵是專門制作的，既能夠實現(xiàn)反復動脈灌注化療，又能夠在患者的體內長時間放置[8]。由于絕大多數(shù)治療癌癥藥物都是依靠濃度依賴性來殺傷細胞，局部濃度與腫瘤細胞殺滅數(shù)量呈正比關系，所以，在保持腫瘤原發(fā)灶局部高濃度方面，選擇性動脈灌注抗癌藥物的優(yōu)勢較為明顯，能夠取得較佳的治療效果；與此同時，還能夠在一定程度上降低肺、肝等人體器官受到抗癌藥物的損害[9]。

基因治療過程中，也可選擇選擇性動脈灌注化療，為了達到更好的臨床療效，可在口腔癌組織中直接灌注p53。臨床上逆行插管多采用美蘭定位，換之，導管的插入深度可根據美蘭在腫瘤部位的顯色情況來靈活地確定；特殊情況下還可選用數(shù)字減影血管造影方法來予以確定[10，11]。另外，超選擇性動脈插管能夠在靶動脈中直接插入導管，既可提高腫瘤組織內抗癌藥物的濃度，又可讓抗癌藥物灌注的精確度得以有效的提高，最終達到較佳的臨床療效[11，12]。

雖然選擇性動脈灌注化療會將抗癌藥物在原發(fā)灶及周圍組織中的濃度予以提高，但抗癌藥物由于淋巴引流、血液循環(huán)及等原因而不會在腫瘤組織內長時間地停留，這樣一來，就會導致抗癌藥物在原發(fā)灶及周圍組織中的作用效果有限[13]，如何將腫瘤組織與抗癌藥物的接觸時間進行延長，這就成為了醫(yī)學界亟待解決的問題。易杰等[14]人對家犬的舌動脈灌注了5-Fu抗癌藥物，灌注時間持續(xù)24 h，灌注設備采用埋置泵，實驗結果表明：與全身靜脈給藥組相比，側舌組織靜脈給藥組的血藥濃度明顯更低，但5-Fu濃度卻高出10倍以上，具有較為明顯的差異，存在著統(tǒng)計學意義（P<0.05）。胡小華等[15]人對口腔癌患者進行了灌注時間持續(xù)96 h抗癌藥物灌注治療，取得了較為明顯的臨床療效，且基本無不良反應和并發(fā)癥。由于選擇性動脈灌注采用持續(xù)性灌注抗癌藥物、長時間灌注抗癌藥物，能夠有效避免“抗癌藥物由于淋巴引流、血液循環(huán)及等原因而不會在腫瘤組織內長時間地停留”的問題，導致在局部范圍內抗癌藥物可在很長的時間保持在高濃度狀態(tài)，對于提高口腔癌化療療效具有較佳的效果[14]。

為了能夠更好地將原發(fā)灶中抗癌藥物的濃度進行提高，并且使之能夠長時間保持較好的抗癌效果，國內外很多學者都研究了納米載體抗癌藥物。納米抗癌藥劑吸取了納米級物質所具有的緩釋、高靶向、低毒、高效等特點；納米抗癌藥劑還可明顯提高原發(fā)灶中納米載體藥物的持續(xù)緩釋時間。生物大分子、生物降解性高分子、無機非金屬是納米控釋系統(tǒng)的主要載體材料，從目前來看，國內臨床醫(yī)學界已經大量應用了紫杉醇脂質體等抗癌藥物，與此同時，其它納米載體藥物也在不斷涌現(xiàn)。胡小華等人[15]對患有VX-2舌癌的家兔進行了對比性實驗研究，分別選用紫杉醇脂質體與游離紫杉醇兩種藥物，都采用選擇性動脈灌注化療的方式，實驗結果表明：與常規(guī)抗癌藥物相比，納米載體藥物的化療效果明顯要更好，具有較為明顯的差異，存在著統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2選擇性動脈灌注進行區(qū)域性淋巴化療

在口腔癌患者中，較易出現(xiàn)區(qū)域淋巴轉移的情況，因此，臨床上治療口腔癌的方案通常為對淋巴轉移現(xiàn)象進行控制，或有效化療區(qū)域性轉移淋巴，或將手術清掃淋巴的徹底性予以提高。徐娟等[16]研究表明，有較多的新生毛細血管出現(xiàn)在癌組織及周圍區(qū)域，這些新生血管通透性較為明顯處于“滲漏狀態(tài)”，這些新生血管允許粒徑處于400～600 nm及以下的納米級微粒通過，并且直達癌周組織區(qū)域。一旦出現(xiàn)舌癌、口腔頰癌等病癥，在錨絲的牽引下，癌腫周圍毛細淋巴管內皮細胞間的間隙會被大幅度擴大，擴大值為300～5000 nm。淋巴的化療方案在腫瘤及周圍組織解剖特征的指導下取得了較大的發(fā)展，化療藥物可通過藥物載體來定向導入淋巴系統(tǒng)，這樣一來，就可起到較佳的治療區(qū)域淋巴轉移癌的效果；換之，就是利用淋巴組織可轉運大分子物質、可吞噬大分子物質的特性，在癌周圍組織內注入納米載體抗癌藥物，并且還可在區(qū)域淋巴結內引流那些處于異常狀態(tài)的淋巴管，進而能夠達到淋巴轉移癌被長時間作用、有針對性的作用等效果。這種淋巴化療治療方法既能夠讓化療藥物的毒副作用得以明顯減輕，又能夠讓患者血液中的藥物濃度大幅度降低，臨床效果較佳，但是也存在著一定的問題，即：藥劑量較為有限，會導致口腔癌患者出現(xiàn)較為明顯的局部疼痛的問題。

最近幾年，國內外很多學者在選擇性持續(xù)動脈灌注化療口腔癌患者的過程中均選擇了納米載體抗癌藥物治療，臨床療效得以明顯提高。孫明磊等人[17]通過動物實驗證實了區(qū)域淋巴結中化療藥物的藥物濃度可通過選擇性動脈灌注來予以提高，由此可見，可利用腫瘤及其周圍組織的處于異常狀態(tài)淋巴管來將抗癌藥物引流到區(qū)域性淋巴結，可以起到較為顯著的化療效果。

3選擇性動脈灌注化療與腫瘤微環(huán)境的治療

從目前來看，選擇性動脈灌注化療的插管精確度日益提高，從最早的盲目插管，再到后來的美蘭染色定位插管，再到超選擇性動脈插管、數(shù)字減影血管造影插管，插管精確度都始終處于提高狀態(tài)。隨著持續(xù)灌注方法的不斷改進和納米載體藥物的大規(guī)模應用，有效延長了抗癌藥物在原發(fā)灶內的持續(xù)作用時間，大幅度提高了抗癌藥物在原發(fā)灶內的濃度，進而提高了區(qū)域淋巴結轉移灶和口腔癌的化療療效。但是在臨床過程中仍然發(fā)現(xiàn)部分口腔癌患者在應用選擇性動脈灌注化療之后，仍然沒有取得較好的化療效果。倪鑫等人[18]研究認為出現(xiàn)這種情況的原因在于：臨床上忽略了腫瘤微環(huán)境，而只是將腫瘤細胞視為腫瘤靶點。國內外大量文獻研究表明：在抵抗細胞凋亡和誘導腫瘤獲得性耐藥中，腫瘤微環(huán)境可起到較為重要的作用。與此同時，腫瘤細胞亞群在暴露于化療藥物之外后，腫瘤微環(huán)境可為腫瘤細胞亞群提供一種生存優(yōu)勢，可以將化療藥物多藥耐藥的中心視為腫瘤微環(huán)境。由此可見，提高惡性腫瘤化療療效的有效輔助方法就包括了對腫瘤微環(huán)境進行改變。Homma A 等人[19]認為白花蛇舌草注射液等中成藥既可改變腫瘤微環(huán)境，又可治療晚期腫瘤，是一種臨床上應用效果較佳的選擇性動脈灌注化療輔助藥物；通過應用白花蛇舌草注射液等中成藥，既可明顯提高化療有效性，又可增加腫瘤對藥物敏感性。Homma A 等人[20]對患有VX-2舌癌的家兔進行了對比性實驗研究，分別選用單純紫杉醇與“紫杉醇+白花蛇舌草注射液”兩種方法，都采用選擇性動脈灌注化療的方式，實驗結果表明：與單純紫杉醇治療相比，“紫杉醇+白花蛇舌草注射液”聯(lián)合用藥的MDR1-mRNA表達明顯更低，具有較為明顯的差異，存在著統(tǒng)計學意義（P<0.05）。還有學者在抗癌藥物的化療方案中加入了白花蛇舌草注射液，以期能夠讓化療效果得以提高，并且對腫瘤微循環(huán)現(xiàn)象進行改善，實驗結果表明：雖然治療效果還有待于深入探討和提高，但是用藥之后患者并未出現(xiàn)不良反應。

4結論

總之，口腔癌患者采用選擇性動脈灌注化療，無疑可以取得較佳的化療效果，并且隨著抗癌藥物的日益改進、灌注時間的不斷延長、插管精度的日益提高，選擇性動脈灌注化療的臨床效果還會得以不斷提高。與此同時，很多學者已經認識到在對腫瘤微環(huán)境改善方面可引入如白花蛇舌草注射液等中成藥來輔助治療，可提高化療的臨床療效。此外，無論是采用聯(lián)合放療，還是采用晚期腫瘤單獨治療，亦或者口腔癌新誘導化療，選擇性動脈灌注化療方式都可取得較佳的效果，值得推廣應用。

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收稿日期：2017-5-15；修回日期：2017-7-30

編輯/雷華