偏頭痛與缺血性腦卒中關(guān)系研究進(jìn)展

許新煒　李云

【摘要】偏頭痛是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由過(guò)度的大腦皮層的興奮和三叉神經(jīng)血管傳入過(guò)敏造成的。偏頭痛與缺血性腦卒中之間的關(guān)系研究越來(lái)越多，已有研究報(bào)道證實(shí)偏頭痛為缺血性腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)增加缺血性腦卒中的發(fā)生率，但其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，可能機(jī)制為皮層擴(kuò)散性抑制、卵圓孔未閉、內(nèi)皮功能障礙、高凝狀態(tài)及遺傳因素等。

【關(guān)鍵詞】偏頭痛；缺血性腦卒中；發(fā)生機(jī)制

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743.3；R747.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.35..02

隨著世界人口老年化越來(lái)越嚴(yán)重，腦卒中已慢慢地成為威脅到人類(lèi)健康最嚴(yán)重的一種疾病，基于2013年全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)，每年發(fā)生腦卒中的人口超過(guò)1千萬(wàn)人，發(fā)生率相當(dāng)于每年10萬(wàn)人中有175人新發(fā)此病，而其中80%病人為缺血性腦卒中[1]，給家庭及患者帶來(lái)嚴(yán)重影響；偏頭痛是嚴(yán)重致殘的頭痛疾病之一，2012年世界衛(wèi)生組織將偏頭痛定為第七位致殘的疾患；它影響全球約1/5的總?cè)丝?，特別是女性[2]。已有明確證據(jù)證明偏頭痛與缺血性腦卒中之間存在關(guān)聯(lián)，缺血性腦卒中與先兆性偏頭痛，特別是≤45歲的青年女性更具有相關(guān)性[3-4]，但具體的機(jī)制、管理、防治等目前仍不明確。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展對(duì)二者之間關(guān)系、流行病學(xué)、影像學(xué)、可能發(fā)病機(jī)制等幾方面做簡(jiǎn)單闡述。

1 流行病學(xué)研究

偏頭痛會(huì)增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被許多相關(guān)研究證實(shí)，由偏頭痛導(dǎo)致的缺血性腦卒中我們稱(chēng)為偏頭痛性腦梗死，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有先兆型偏頭診斷標(biāo)準(zhǔn)痛，患者本次發(fā)作與之前的典型發(fā)作相同，且有一種或多種先兆癥狀持續(xù)超過(guò)60 min；（2）神經(jīng)影像學(xué)顯示相關(guān)腦區(qū)存在缺血性梗死；（3）沒(méi)有另外更好的診斷可以解釋這種情況的。已有很多研究提出，偏頭痛患者未來(lái)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，尤其是先兆性偏頭痛，該類(lèi)患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是普通偏頭痛患者的兩倍[5]。青年女性腦卒中預(yù)防研究揭示，每年發(fā)作次數(shù)超過(guò)12次的女性有更高的卒中的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)研究表明，在偏頭痛患者的婦女中，吸煙者、女性服用口服避孕藥、以及偏頭痛患者年齡小于45歲的，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。

2 影像學(xué)研究

白質(zhì)高信號(hào)影（WMH）在偏頭痛患者中很常見(jiàn)，雖然WMH不是偏頭痛的特異性病變，然而，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，約4%～59%偏頭痛患者會(huì)不同程度的出現(xiàn)這種改變，這是明顯高于對(duì)照組（健康人群）的[7]。研究表明65%～82%的偏頭痛梗死病例位于后循環(huán)，主要在小腦[9]。偏頭痛的腦磁共振成像，其病變通常是多個(gè)，圓形或橢圓形的，平均直徑約為7 mm和位于不同的動(dòng)脈區(qū)[8]，尤其是T2加權(quán)和FLAIR序列，常常表現(xiàn)為小、多高信號(hào)，在T1上則為低或等信號(hào)，通常位于腦室周?chē)蛏畈堪踪|(zhì)；有數(shù)據(jù)顯示，這些異常的強(qiáng)化會(huì)隨著偏頭痛頻率的增加而增加（指那些發(fā)作次數(shù)≥1次/月OR=2.6；95%CI1.2～6.0）（26–Kruit2010）；有些研究者認(rèn)為白質(zhì)變化是由于缺血的影響，提出了一個(gè)假想，即偏頭痛可能會(huì)導(dǎo)致漸進(jìn)性的大腦功能障礙[9]；有一項(xiàng)研究表示，WML體積的增加會(huì)使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。這需要進(jìn)一步的研究，但考慮到這樣一個(gè)事實(shí)，我們可以推測(cè)偏頭痛的腦結(jié)構(gòu)變化可以作為疾病的生物標(biāo)記物，并有助于評(píng)估未來(lái)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 偏頭痛性腦梗死可能機(jī)制

3.1 皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD）

CSD是偏頭痛先兆的電生理機(jī)制，是一種有效的、自我傳播的、短時(shí)間持續(xù)的去極化波，它以3～5 mm/min的速度穿過(guò)大腦皮層[11]。通過(guò)激活金屬蛋白酶，CSD改變血腦屏障的通透性，因此，它與顯著的離子和水的變化以及能量代謝的瞬時(shí)大量增加有關(guān)[12]。伴隨著CSD的高氧和葡萄糖大量消耗，從而增加了腦血流量；延長(zhǎng)的腦血流量減少后出現(xiàn)腦充血，這歸因于降低的腦血管反應(yīng)[13]。因此，它可能會(huì)誘發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生。此外，在易受損傷的組織中，嚴(yán)重的低灌注也可能伴隨著CSD，從而導(dǎo)致缺血性部位的擴(kuò)大[14]。有研究顯示，含有人類(lèi)偏頭痛基因突變的小鼠更容易受到CSD和腦缺血的影響[15]。從而也推測(cè)CSD可能是導(dǎo)致缺血性損傷的機(jī)制之一。

3.2 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，影響血管反應(yīng)，以及血栓形成，細(xì)胞的增殖和凋亡。血管內(nèi)皮損傷后的內(nèi)皮標(biāo)記物是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、t-PA、血管假性血友病因子、C反應(yīng)蛋白等，而這在偏頭痛患者中均有發(fā)現(xiàn)[16]，說(shuō)明偏頭痛患者均勻不同程度內(nèi)皮功能受損。在偏頭痛先兆期釋放的炎癥細(xì)胞因子激活了內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致了凝血和血栓形成前狀態(tài)[17]；這些都促進(jìn)了腦部組織缺血的形成。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)女性先兆性偏頭痛患者外周血存在更高含量的內(nèi)皮顆粒（endothelial microparticles EMPs），而所有MA患者單核細(xì)胞和血小板微粒都增加[18]；高含量的內(nèi)皮顆粒已被證實(shí)與外周血內(nèi)皮功能下降有關(guān)[19]。去年，哈佛對(duì)59674名偏頭痛患者和316078正常健康人群進(jìn)行全基因組序列檢查，確定了38種新的偏頭痛易感位點(diǎn)，即血管和平滑肌組織的編碼基因，證實(shí)了血管內(nèi)皮在偏頭痛的病理生理學(xué)中扮演了一個(gè)重要角色[18]。這些發(fā)現(xiàn)更是強(qiáng)化了血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵作用及其與此類(lèi)腦卒中的相關(guān)性。

3.3 凝血功能異常（高凝狀態(tài)）

相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)與偏頭痛之間的關(guān)系，特別是先兆性偏頭痛，會(huì)增加雌二醇水平，導(dǎo)致血小板增多癥、紅細(xì)胞增多癥，血管性血友病因子抗原、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抗原和內(nèi)皮顆粒增多等，這些原因?qū)е碌难焊吣隣顟B(tài)可以解釋偏頭痛青年女性患者腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加。然而，偏頭痛相關(guān)的高凝狀態(tài)確切機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探索。有理論認(rèn)為，CSD可能會(huì)導(dǎo)致血腦屏障和內(nèi)皮功能受損，而偏頭痛可能通過(guò)應(yīng)激與高凝狀態(tài)相關(guān)聯(lián)[19]。相關(guān)研究也顯示遺傳易感性在偏頭痛和缺血性腦卒中的發(fā)生中起著重要作用。例如，Kutai等人[20]發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者F5A169G和F2G20210A的基因互相率更高，特別在同一組中來(lái)自猶太人地區(qū)的25%偏頭痛患者出現(xiàn)因子VIII的活性增加，因此，我們必須多關(guān)注血栓形成傾向的調(diào)查及多關(guān)注偏頭痛患者間歇期和發(fā)作期的高凝狀態(tài)。

3.4 卵圓孔未閉

卵圓孔未閉和偏頭痛的關(guān)系目前仍不明確，卵圓孔未閉所導(dǎo)致偏頭痛的可能機(jī)制如下，由于PFO的自然分流，靜脈系統(tǒng)的栓子和代謝產(chǎn)物可以避開(kāi)肺從而直接進(jìn)入體循環(huán)，可能就會(huì)刺激三叉神經(jīng)和大腦附近的血管從而誘發(fā)偏頭痛[21]。偏頭痛可能會(huì)刺激短暫性大腦缺氧，從而出現(xiàn)亞臨床腦梗死，而這會(huì)產(chǎn)生刺激及導(dǎo)致偏頭痛更容易產(chǎn)生[22]。Wolf ME等人[23]研究報(bào)道約64.7%的偏頭痛性梗死的患者有持續(xù)性的卵圓孔未閉。最近，有研究報(bào)道PFO發(fā)生率與先兆性偏頭痛之間并無(wú)聯(lián)系[24]。一項(xiàng)由Larossa等人[25]進(jìn)行的研究，他們發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛與發(fā)作偏頭痛患者PFO方面并無(wú)差異性；似乎PFO的存在對(duì)偏頭痛的發(fā)生頻率并無(wú)影響。STARflex技術(shù)干預(yù)偏頭痛（MIST）通過(guò)用一個(gè)假手術(shù)組來(lái)規(guī)避安慰劑效應(yīng)，MIST試驗(yàn)與PREMIUM（前瞻性隨機(jī)研究評(píng)估偏頭痛的減少與PFO患者M(jìn)aplatzer封堵器的使用醫(yī)療管理）和PRIMA（有先兆性偏頭痛卵圓孔閉合術(shù)研究）聯(lián)合展示出偏頭痛患者PFO封堵術(shù)后出現(xiàn)的陰性結(jié)果；得出卵圓孔閉合后并沒(méi)有減少每月偏頭痛發(fā)生的天數(shù)[26]。因此，基于以上證據(jù)，從目前來(lái)說(shuō)，卵圓孔封堵術(shù)目前并不作為偏頭痛治療的推薦。

3.5 遺傳因素

存在著遺傳方面的一些疾病，其臨床表現(xiàn)會(huì)有偏頭痛和造成血管損傷，從而成為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。事實(shí)上，有越來(lái)越多的證據(jù)表明，偏頭痛和血管疾病有共同的遺傳基礎(chǔ)。最熟悉的是顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和腦白質(zhì)?。–ADASIL），這是卒中第一個(gè)已知的基因位點(diǎn)，是由位于染色體19p13編碼神經(jīng)源性位點(diǎn)同源蛋白3的基因（NOTCH3基因）罕見(jiàn)突變引起[27]，該基因編碼血管平滑肌細(xì)胞受體，它的缺乏由于非淀粉樣血管病變與纖維化，顆粒和嗜鋨物質(zhì)的積累穿透腦動(dòng)脈從而導(dǎo)致了慢性白質(zhì)病變[28]。偏頭痛是其主要特征，89.9% CADASIL患者經(jīng)歷過(guò)先兆性偏頭痛，雖然這種模式由于慢性長(zhǎng)期及復(fù)雜先兆癥狀在后期才出現(xiàn)等特點(diǎn)不同于一般偏頭痛人群。其他癥狀包括腔隙性腦梗死和認(rèn)知障礙；另外，這些患者出現(xiàn)卒中年齡都相對(duì)較小，中位年齡在48歲[29]。家族性偏癱型偏頭痛（FMH）是一種罕見(jiàn)的（5/100000）常染色體顯性遺傳性疾病，其亞型是由CACNA-1A，ATP1A2、SCN1A或PRRT2基因突變引起的[30]。FHM是一種可逆性的原動(dòng)力缺乏，類(lèi)似于卒中或短暫性腦缺血發(fā)作；研究表明FHM通過(guò)增加易感性來(lái)傳播擴(kuò)散性抑制和增多偏頭痛腦卒中受損區(qū)域[31]。

3.6 其他可能危險(xiǎn)因素

偏頭痛特異性藥物，曲坦類(lèi)藥物和麥角胺類(lèi)，促使血管收縮，可能會(huì)提高中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)；有報(bào)道稱(chēng)過(guò)度使用麥角胺類(lèi)會(huì)增加腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而曲普坦類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)則沒(méi)得到這證實(shí)[32]。另外，尤其是年輕婦女在生育期，通常需要口服避孕藥，月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛，用避孕藥會(huì)降低雌激素穩(wěn)定性水平和延長(zhǎng)月經(jīng)相關(guān)偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間[33]，從而更容易引發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生。關(guān)于高血壓，可能會(huì)損害腦血流量，并導(dǎo)致腦動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的改變，研究表明，高血壓的發(fā)病率較高的偏頭痛患者會(huì)有更高的偏頭痛發(fā)生率，但也有相矛盾的證據(jù)在其他研究中被提到[34]。這就有待于進(jìn)一步的研究及考證。有關(guān)偏頭痛和肥胖關(guān)系的數(shù)據(jù)也不一致，大多數(shù)研究表明肥胖增加了患偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著B(niǎo)MI的增加，患病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加；全身肥胖可能影響偏頭痛的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間[35]。目前，大量證據(jù)已證實(shí)肥胖參與急性偏頭痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘倪^(guò)程[35]。對(duì)于吸煙，大多數(shù)的研究表明吸煙與偏頭痛有正相關(guān)關(guān)系，研究表示實(shí)驗(yàn)組（偏頭痛組）中吸煙的人數(shù)比對(duì)照組（健康人組）中人數(shù)明顯多[36]。偏頭痛患者吸煙史似乎與腦自主神經(jīng)癥狀的發(fā)展有關(guān)，但目前尚無(wú)證據(jù)表明，煙草的使用會(huì)引發(fā)頭痛[36]。

4 偏頭痛性腦梗死的預(yù)防

基于目前現(xiàn)有的證據(jù)，我們?nèi)詿o(wú)法指出單一的危險(xiǎn)因素在偏頭痛性腦梗死的機(jī)制中扮演著非常重要的角色。因此對(duì)于偏頭痛患者，特別是患腦梗死高風(fēng)險(xiǎn)的人群，應(yīng)鼓勵(lì)患者管理卒中的其他危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血癥和血脂異常，強(qiáng)烈要求患者戒煙，因?yàn)樗坪跏且粋€(gè)合理的方法去降低腦卒中的總風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于偏頭痛患者，應(yīng)在日常生活中盡量避免誘發(fā)偏頭痛發(fā)生的相關(guān)因素；其他的如偏頭痛患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)時(shí)應(yīng)引起我們的重視；治療偏頭痛特異性藥物，特別是麥角胺類(lèi)藥物，在以后的使用中應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。對(duì)于女性口服避孕藥，特別是高劑量的口服激素藥，希望可以使用其他的代替藥物。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在遺傳方面的研究能越來(lái)越多，希望以后可以讓該病相關(guān)的遺傳疾病得到更早、更積極的治療。

5 結(jié) 語(yǔ)

有報(bào)道稱(chēng)，他汀類(lèi)和他汀類(lèi)維生素D對(duì)偏頭痛的預(yù)防有效[37]。其他的如新的藥物吸收過(guò)程，Gavini等人[38]認(rèn)為抗偏頭痛藥物可通過(guò)聚合物載體經(jīng)鼻腔給藥，可以促進(jìn)藥物中心吸收。另一個(gè)比較有前景的領(lǐng)域，目前已發(fā)行女性偏頭痛患者外周血存在更高含量的內(nèi)皮顆粒，而高含量的內(nèi)皮顆粒與外周血管內(nèi)皮功能下降有關(guān)，因此，通過(guò)對(duì)外周血內(nèi)皮顆粒檢查，可以對(duì)內(nèi)皮功能障礙的早期診斷，這也許有助于我們?cè)谀X功能發(fā)生實(shí)質(zhì)變化前進(jìn)行顱內(nèi)血管檢查，從而行早期有效的干預(yù)。目前偏頭痛和腦梗死之間的聯(lián)系及發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，仍有待于進(jìn)一步研究來(lái)完善。

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本文編輯：吳宏艷