藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革中的探索

武善超，王庭芳，盛春泉，蘇 娟

(海軍軍醫(yī)大學(xué) 藥學(xué)系,上海 200433)

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)在藥物化學(xué)教學(xué)中占有非常重要的地位，它是建立在藥物化學(xué)基礎(chǔ)上的實(shí)踐課，其不僅要求藥學(xué)專業(yè)學(xué)生能熟練掌握藥物合成中涉及的基本原理、操作技能還要合成出符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥，最終達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生綜合能力、創(chuàng)新能力的目的[1]。

由于藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)為專業(yè)實(shí)踐課[2]，因而，該課程的教學(xué)應(yīng)具備以下五大特性：

(1)專業(yè)性；兼顧藥物制備和專業(yè)技能訓(xùn)練。

(2)有效性；實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確、教學(xué)效果良好。

(3)綜合性；實(shí)驗(yàn)內(nèi)容豐富、能力訓(xùn)練全面。

(4)探索性；提倡學(xué)生主導(dǎo)，教師引導(dǎo)，注重方案多元。

(5)可行性；要求學(xué)時合理，成本可控，運(yùn)行通暢。

然而，目前的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)存在諸多教學(xué)誤區(qū)[3]，在教學(xué)中過度強(qiáng)調(diào)化學(xué)合成反應(yīng)和操作、弱化了藥學(xué)專業(yè)的實(shí)踐技能訓(xùn)練(如質(zhì)量分析、查詢藥典、GMP等)，往往使學(xué)生錯誤的認(rèn)為，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)就是化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)。同時，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)流程為：教師安排好實(shí)驗(yàn)試劑、儀器和方法，學(xué)生對照講義或者板書照本宣科，學(xué)生的主觀能動性也沒有得到充分發(fā)揮。因此，亟待改革教學(xué)方法，強(qiáng)化學(xué)生藥學(xué)專業(yè)的實(shí)踐技能訓(xùn)練，改變學(xué)生的認(rèn)識，使他們形成"我合成的化合物即化學(xué)藥"的認(rèn)識；設(shè)置自主設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)課程，充分調(diào)動學(xué)生的主觀能動性[4]。

苯佐卡因是代表性的脂溶性較強(qiáng)的局部麻醉藥，主要用于創(chuàng)面、潰瘍面、粘膜表面的麻醉止痛和止癢等，收載于歷版中國藥典，苯佐卡因的制備是經(jīng)典的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)[5]，因而，苯佐卡因的制備一直是我校藥學(xué)四年制本科生的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)授課內(nèi)容。鑒于苯佐卡因合成是經(jīng)典的多路線、多步驟、多種操作的藥物合成實(shí)驗(yàn)，符合前述體積的專業(yè)實(shí)踐課授課的“五個特性”，適合教學(xué)改革的探索。

1 教學(xué)內(nèi)容

課程改革前，苯佐卡因的制備教學(xué)對象為藥學(xué)專業(yè)四年制本科生，設(shè)在第5學(xué)期開課，共計(jì)12學(xué)時；要求學(xué)生按照既定的合成路線：以對硝基甲苯為起始原料，經(jīng)過氧化、酯化、還原三步反應(yīng)制得；實(shí)驗(yàn)要求：了解苯佐卡因的性質(zhì)和臨床用途，熟悉氧化、酯化和還原反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，熟練掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的基本操作，其中實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)機(jī)理是課程授課的難點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)的基本操作是課程授課的重點(diǎn)。雖然教學(xué)改革前，實(shí)驗(yàn)教學(xué)中明確提出了重難點(diǎn)，殊不知已經(jīng)步入了前述“過度強(qiáng)調(diào)化學(xué)合成反應(yīng)和操作”的“教學(xué)誤區(qū)”，往往教學(xué)效果欠佳、教學(xué)目標(biāo)也不夠明確，學(xué)生的"藥學(xué)專業(yè)"能力也未能得到有效的鍛煉提高。

為充分發(fā)揮學(xué)生的主觀能動性，到達(dá)培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的目標(biāo)，在改革之初，首先定下"學(xué)生主導(dǎo)、教師引導(dǎo)"的總基調(diào)：學(xué)生獨(dú)立查閱文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案、獨(dú)立組織開展、撰寫實(shí)驗(yàn)總結(jié)和科研論文，而教師則負(fù)責(zé)引導(dǎo)整個實(shí)驗(yàn)過程，在實(shí)驗(yàn)內(nèi)容上增加藥物制備工藝、質(zhì)量分析、質(zhì)量控制等方面的考察，全面了解化學(xué)藥的制備全過程，使最終所得產(chǎn)物為符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥[6]。

2 課程實(shí)施

改革后課程實(shí)施具體如下：

教學(xué)改革后，教學(xué)對象、教學(xué)時間、教學(xué)總學(xué)時均保持不變。

首先，課前準(zhǔn)備，教師提前兩周布置任務(wù)，對學(xué)生進(jìn)行分組(每組約3名)；要求學(xué)生自己利用網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)庫、圖書館等查閱文獻(xiàn)后結(jié)合已掌握的知識設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，并將實(shí)驗(yàn)方案制作成幻燈片上交教師。

第1次課(2學(xué)時)，開題報告，每組選派1名學(xué)生以幻燈片匯報的形式做開題報告，報告后，教師積極引導(dǎo)全班學(xué)生討論實(shí)驗(yàn)方案，發(fā)現(xiàn)問題后及時調(diào)整實(shí)驗(yàn)方案，方案通過后，每組組員通力協(xié)作將實(shí)驗(yàn)所需儀器、原料的清單交于準(zhǔn)備教師，準(zhǔn)備教師將學(xué)生的清單于下次授課前準(zhǔn)備好。

第2、3次課(5學(xué)時)，合成實(shí)驗(yàn)的開展，學(xué)生開展實(shí)驗(yàn)時自己獨(dú)立監(jiān)測反應(yīng)、摸索監(jiān)測條件、觀察反應(yīng)現(xiàn)象、純化產(chǎn)物等，同時，在實(shí)驗(yàn)中教師加強(qiáng)對學(xué)生的引導(dǎo)，如組間對比制備方案、組內(nèi)平行考察制備方案等。

如在苯佐卡因合成路線設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)，學(xué)生在查詢文獻(xiàn)后，主要設(shè)計(jì)了6條不同的制備方案，孰優(yōu)孰劣，未可知，因此，在實(shí)驗(yàn)中教師加強(qiáng)引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行組間對比來考察制備方案。這樣，每組都能卯足勁努力證明自己的方案為最佳方案，每組都能得到良好的鍛煉。

又如對同一反應(yīng)類型，各組的制備工藝可能不盡相同，進(jìn)而可以引導(dǎo)各組對不同的制備工藝進(jìn)行考察：學(xué)員在做甲基氧化和硝基還原時分別有三種不同的制備工藝，采用組間對比的方法，綜合評價得出最優(yōu)制備工藝。

此外，實(shí)驗(yàn)中，各組可以同時開展組內(nèi)對比實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化制備工藝，如采用高錳酸鉀氧化甲基的反應(yīng)，為確定最佳物料比，組內(nèi)3名同學(xué)采用正交實(shí)驗(yàn)法，對同一反應(yīng)平行進(jìn)行了反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選，最后確定了最佳投料比為2∶1，收率最高可達(dá)89.3%。

第4次課(3學(xué)時)，產(chǎn)品的精制、結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量控制，將每組精制的產(chǎn)品送本校藥物分析測試中心按照藥典標(biāo)準(zhǔn)測試紅外光譜(IR)、氫譜(1H-NMR)、碳譜(13C-NMR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)等進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，優(yōu)選兩組圖譜課上講授譜圖解析，每組通過pH測定、永停滴定法等測定含量，判定每組所得產(chǎn)物是否為符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥。

在質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，主要分三個層次開展，首先，從源頭上認(rèn)真檢測、處理反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物；其實(shí)，采用多種表征手段如熔點(diǎn)、紅外、氫譜、碳譜對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證；最后，采用藥典標(biāo)準(zhǔn)，永停滴定方法測定含量，專屬反應(yīng)鑒定性質(zhì)。通過以上質(zhì)量控制，確保學(xué)生制備出來的產(chǎn)品是符合或基本符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥，并可用于下一個學(xué)期的藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)劑型的研究。第5次課(2學(xué)時)，總結(jié)討論，要求每組另外選派一名非開題報告的同學(xué)也以幻燈片匯報的形式結(jié)題答辯，全員討論，確保人人都能得到鍛煉，教師點(diǎn)評后，參照科研論文格式撰寫結(jié)題報告或論文。

3 課程考核

由傳統(tǒng)的以預(yù)習(xí)報告(10分)、原始記錄(10分)、實(shí)驗(yàn)報告(20分)、實(shí)驗(yàn)操作(50分)和工作態(tài)度(10分)五項(xiàng)成績打分考核的模式，改革為文獻(xiàn)查閱(10分)、科學(xué)性(40分)、創(chuàng)新性(10分)、幻燈片制作(10分)、口頭報告(10分)、實(shí)驗(yàn)操作(10分)、實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)/總結(jié)報告(10分)七個方面的考核，由3名評審教師打分，最后取平均分確定學(xué)生的最終成績。通過對2015級藥學(xué)專業(yè)本科生問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，19名學(xué)生中18人(94.7%)認(rèn)為完全達(dá)到或達(dá)到預(yù)期學(xué)習(xí)效果，并認(rèn)為可以繼續(xù)采用新的考核方式，1人(5.3%)表示基本達(dá)到預(yù)期學(xué)習(xí)效果。分析1人基本達(dá)到預(yù)期學(xué)習(xí)效果的原因發(fā)現(xiàn)，該生未能得到上臺匯報的機(jī)會，認(rèn)為其口頭表述能力未能得到提高，但總體上教學(xué)效果顯著。因而，通過對考核模式的改革，學(xué)生的綜合能力和創(chuàng)新能力得到了全面培養(yǎng)和鍛煉提高。

4 結(jié)語

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程改革圍繞藥物制備的多個操作環(huán)節(jié)，多項(xiàng)方法技術(shù)，多重能力訓(xùn)練，多種方案選擇等對學(xué)生的綜合能力和創(chuàng)新能力有效的進(jìn)行了訓(xùn)練，具有以下特點(diǎn)：專業(yè)性-囊括了藥物制備工藝、藥物精制、質(zhì)量控制等多個方面；綜合性-實(shí)驗(yàn)技術(shù)多，結(jié)構(gòu)跨度大，能力訓(xùn)練強(qiáng)；探究性，學(xué)生從"①課前準(zhǔn)備-②方案討論-③實(shí)驗(yàn)實(shí)施-④總結(jié)與討論-⑤實(shí)驗(yàn)論文"全部獨(dú)立開展，探索性極強(qiáng)；可行性- 12學(xué)時，涉及7個常用儀器，反應(yīng)安全，成本低廉，具有很好的可行性。最為關(guān)鍵的是，改革后的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)已在我校連續(xù)組織實(shí)施了三年，極大的激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)主動性，使學(xué)生較為全面的熟悉了原料藥制備全過程，較為全面提高了學(xué)生的綜合能力，滿足了該課程教學(xué)目的，收到了很好的教學(xué)效果。