以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案致缺血性結(jié)腸炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賈毅敏,陳正堂,劉麗娜

(1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部 400030；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所，重慶 400037)

以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的含鉑化療方案目前是頭頸部惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。聯(lián)合方案中的氟尿嘧啶因?qū)焖偕L(zhǎng)分化組織細(xì)胞如骨髓造血細(xì)胞、口腔黏膜和胃腸道黏膜細(xì)胞作用明顯，最主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、口腔炎、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，而氟尿嘧啶引起的結(jié)腸缺血性損害很少見(jiàn)。本文報(bào)道1例氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案致缺血性結(jié)腸炎及相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，男性，59歲。2015年8月行喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)聲帶白斑，右側(cè)聲帶新生物。聲帶腫物切除術(shù)后病理：(右側(cè)聲帶)鱗狀細(xì)胞癌。術(shù)后于2015年11月25日開(kāi)始行FP方案化療(第1～5天，氟尿嘧啶750 mg、亞葉酸鈣300 mg；奈達(dá)鉑第1～2天40 mg，第3天30 mg)。2015年11月28日患者出現(xiàn)腹瀉，解水樣便6～7次/天，無(wú)黏液、膿血便。查體：腹平軟，臍周輕度壓痛、無(wú)肌緊張，輕微反跳痛，腸鳴音活躍。予口服酪酸梭菌活菌片、蒙脫石散、顛茄合劑，仍腹瀉，予加用補(bǔ)液補(bǔ)鉀處理。2015年12月1日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.7℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，解黃綠色水樣便，每日10次，查體同前。血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞值正常，降鈣素原正常，C反應(yīng)蛋白(CRP)22.6 mg/L；大便常規(guī)：綠色，無(wú)黏液，稀便，白細(xì)胞每個(gè)高位視野0～2個(gè)，予左氧氟沙星氯化鈉注射液抗感染治療。2015年12月4日，患者體溫最高38.8℃，排便次數(shù)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查大便常規(guī)：淡黃，無(wú)黏液，液狀，未見(jiàn)紅細(xì)胞，白細(xì)胞每個(gè)高倍視野1+個(gè)。2015年12月5日患者夜間發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，最高溫度39.4℃，夜間排便約6次，復(fù)查降鈣素原(PCT)8 ng/mL。大便常規(guī)：白細(xì)胞每個(gè)高倍視野1+個(gè)，大便真菌鏡檢涂片未見(jiàn)真菌，行血液細(xì)菌培養(yǎng)、右下肢股靜脈導(dǎo)管尖端細(xì)菌培養(yǎng)，頭孢哌酮舒巴坦每12小時(shí)3 g，經(jīng)驗(yàn)抗感染治療。2015年12月7日患者仍發(fā)熱，體溫最高40℃，腹瀉，為黃色水樣便，10～20次/日。查體：腹軟，無(wú)壓痛反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞3.73×109/L，中性粒細(xì)胞百分率84.0%，血紅蛋白105g/L，紅細(xì)胞2.95×1012/L，血小板99×109/L；大便常規(guī)：白細(xì)胞每個(gè)高倍視野1+個(gè)，隱血實(shí)驗(yàn)(+)，CRP 56.0 mg/L，PCT 11.71 mg/L。

1.2方法 2015年12月9日行纖維結(jié)腸鏡檢查(圖1)：見(jiàn)橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜充血水腫(圖1中黑色箭頭所示)，局部可見(jiàn)縱行潰瘍形成，活檢質(zhì)軟，其余所見(jiàn)結(jié)腸黏膜光滑，血管紋理清晰。取局部腸組織行病理快速石蠟切片：(降結(jié)腸)黏膜慢性炎、糜爛。2015年12月10日行腸系膜上動(dòng)靜脈CT(64層CT)血管造影(圖2)：腸系膜上動(dòng)脈中段軟斑形成，管腔輕度狹窄(圖2中白色箭頭所示)；雙側(cè)髂總動(dòng)脈鈣斑形成，門靜脈、腸系膜上靜脈以及肝靜脈等形態(tài)走行正常。升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸腸壁彌漫性增厚，呈分層樣強(qiáng)化。診斷：升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸腸壁彌漫性增厚，考慮缺血性腸炎可能。

2 結(jié) 果

治療上加用注射用前列地爾干乳劑改善微循環(huán)，血栓通、丹參川芎嗪活血化瘀。2015年12月13日患者體溫36.8 ℃，未訴腹瀉，精神較前好轉(zhuǎn)，查體：腹軟，無(wú)明顯壓痛、反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞4.64×109/L，中性粒細(xì)胞百分率%55.4%,血紅蛋白93 g/L，紅細(xì)胞2.72×1012/L，血小板98×109/L，CRP 19.0 mg/L，PCT 0.49 mg/L。2015年12月14日患者出院。

A:纖維結(jié)腸鏡下橫結(jié)腸的形態(tài)表現(xiàn);B:纖維結(jié)腸鏡下降結(jié)腸的形態(tài)表現(xiàn)

圖1纖維結(jié)腸鏡下橫結(jié)腸和降結(jié)腸的形態(tài)表現(xiàn)

A:腹部CT血管造影三維成像;B:腸系膜上動(dòng)脈中段血管最大密度投影

圖2腹部CT血管造影三維成像及腸系膜上動(dòng)脈中段血管最大密度投影

3 討 論

缺血性結(jié)腸炎是指腸系膜狹窄、閉塞或血壓降低所致結(jié)腸壁供血灌注不足或回流受阻而引起的結(jié)腸壁炎癥性病變。其典型臨床表現(xiàn)分為兩個(gè)階段，一是腹痛、腹瀉、便血，部分患者合并發(fā)熱、腸梗阻樣癥狀；另一階段是出現(xiàn)腸壞死及腹膜炎的表現(xiàn)，如腹部反跳痛、肌緊張等。內(nèi)鏡下分型包括一過(guò)型、狹窄型和壞疽型。本例患者出現(xiàn)的嚴(yán)重腹痛、腹瀉及發(fā)熱的臨床表現(xiàn)，經(jīng)大便、血及靜脈導(dǎo)管尖端的細(xì)菌培養(yǎng)排除明顯的細(xì)菌感染，最后通過(guò)纖維結(jié)腸鏡檢查及局部腸組織病理切片診斷為缺血性結(jié)腸炎。根據(jù)臨床癥狀和內(nèi)鏡下分型及患者的預(yù)后分析，該患者屬于一過(guò)型缺血性結(jié)腸炎。

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，缺血性結(jié)腸炎的相關(guān)危險(xiǎn)因素主要有血管病變和非血管病變兩方面[1]。其中，腹腔動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈血管病變是主要血管因素，而非血管病變多由于體循環(huán)紊亂引起血容量不足，如慢性心力衰竭、休克、大出血、嚴(yán)重脫水引起。該患者的腸系膜上動(dòng)靜脈CT血管造影證實(shí)了血管病變的因素。

氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起缺血性結(jié)腸炎非常少見(jiàn)，文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道。徐莉等[2]報(bào)道1例氟尿嘧啶治療后出現(xiàn)腹痛、便血癥狀的案例，患者通過(guò)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸出現(xiàn)多發(fā)糜爛潰瘍、充血水腫。FARID等[3]報(bào)道了1例通過(guò)結(jié)腸鏡觀察到在氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣化療致回腸表面糜爛、潰瘍形成。MAGGO等[4]和CETIN等[5]分別報(bào)道1例卡培他濱聯(lián)合順鉑化療出現(xiàn)缺血性結(jié)腸炎的病例。對(duì)于氟尿嘧啶類藥物致缺血性結(jié)腸炎的作用機(jī)制目前并不明確，可能與藥物的血管毒性有關(guān)。MAGGO等[4]分析與氟尿嘧啶藥物引起心肌細(xì)胞缺血的作用機(jī)制相似，缺血性結(jié)腸炎可能與藥物致血管內(nèi)皮損傷從而引起腸黏膜血管收縮痙攣進(jìn)而壞死有關(guān)。SUDHOFF等[6]研究發(fā)現(xiàn)在靜脈輸注氟尿嘧啶后很快可以發(fā)現(xiàn)肱動(dòng)脈的收縮。還有研究者通過(guò)冠脈血管造影證實(shí)了氟尿嘧啶引起的冠狀動(dòng)脈血管痙攣[7-8]。因此，可以判斷氟尿嘧啶以相同的機(jī)制引起腸黏膜血管收縮。

此外，血栓形成是氟尿嘧啶類藥物引起缺血性結(jié)腸炎的誘因?；熕幬锸悄[瘤患者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤患者化療后發(fā)生深靜脈血栓的年發(fā)病率為11%[9]，而應(yīng)用某些化療藥物后其靜脈血栓發(fā)生率可能升至20%或更高[10]。對(duì)于氟尿嘧啶類藥物血栓形成的機(jī)制，有研究表明為藥物通過(guò)損傷血管內(nèi)皮，降低凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的重要抑制物蛋白C(組織因子途徑抑制物)和它的輔因子蛋白S，增加纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物纖維蛋白肽A，引起凝血功能紊亂，導(dǎo)致血小板聚集和纖維蛋白形成血栓[10]。有研究者在比較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與持續(xù)氟尿嘧啶靜脈滴注聯(lián)合奧沙利鉑在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的Ⅲ期臨床研究中，分別發(fā)現(xiàn)卡培他濱發(fā)生靜脈血栓的概率與氟尿嘧啶相當(dāng)或略高于氟尿嘧啶[11-12]。表明氟尿嘧啶及其前藥卡培他濱都有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者在CTA檢查中發(fā)現(xiàn)腸系膜上動(dòng)脈中軟斑形成，腸系膜上動(dòng)脈管腔輕度狹窄，可能與血栓形成有關(guān)。

除了氟尿嘧啶類藥物，鉑類藥物也可促進(jìn)血栓形成。在鉑類藥物與靜脈血栓相關(guān)性的研究中，已有順鉑和卡鉑的相關(guān)報(bào)道。其中，含順鉑的化療方案可引起靜脈血栓、外周動(dòng)脈血栓及中風(fēng)等血管損害很明確。SENG等[13]通過(guò)評(píng)價(jià)晚期實(shí)體瘤患者行以順鉑為基礎(chǔ)的化療與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析提示：順鉑組靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為1.92%，非順鉑組靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為0.79%。得出順鉑對(duì)增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。對(duì)血栓的形成機(jī)制考慮與順鉑促進(jìn)血小板聚集，增加組織因子表達(dá)及引起血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，推測(cè)順鉑引起的腎功能障礙也可能起到了一定促進(jìn)作用。而田亞麗等[14]在以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析中提示：以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。分析可能與卡鉑不會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞的機(jī)體變化，且腎毒性較輕有關(guān)。而以奈達(dá)鉑的聯(lián)合化療方案是否有靜脈血栓栓塞形成風(fēng)險(xiǎn)，還需進(jìn)一步的臨床研究證據(jù)。

缺血性結(jié)腸炎的癥狀嚴(yán)重與否，與被栓塞動(dòng)脈的大小、缺血時(shí)間長(zhǎng)短和側(cè)支循環(huán)是否及時(shí)建立有關(guān)[15]。主要治療原則以及時(shí)確診并早期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑如罌粟堿、丹參、前列地爾，能有效改善微循環(huán)，減輕腸道缺血損傷，促進(jìn)腸黏膜組織修復(fù)。該患者按照缺血性結(jié)腸炎治療原則，增加前列地爾干乳劑、血栓通、丹參川芎嗪活血化瘀，疏通微循環(huán)，改善腸黏膜缺血狀況。5 d后患者腹瀉好轉(zhuǎn)，未發(fā)熱，精神較前好轉(zhuǎn)后出院。

腫瘤患者在以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的含鉑方案化療中出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂癥狀是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但引起的腸道缺血性損害容易被忽視。因此，對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重的腹痛、腹瀉、便血等胃腸道癥狀的化療患者，應(yīng)在完善結(jié)腸鏡檢查的基礎(chǔ)上，通過(guò)CTA明確腸系膜血管改變從而鑒別非化療致單純性腹瀉，并及時(shí)恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行不良反應(yīng)的處理。

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