膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療重型肝炎的療效及安全性評估*

熊墨龍，熊云逢，歐陽兵，謝能文，張曉青，吳慧玲

(江西省南昌市第九醫(yī)院肝一科 330002)

重型肝炎肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高[1]。重型肝炎肝衰竭膽紅素顯著升高，肝衰竭時循環(huán)中集聚了大量內源性的有毒代謝產物和炎癥介質，可導致多器官功能障礙[2]。人工肝支持系統(tǒng)是治療重型肝炎的重要手段之一，能有效清除體內毒物[3-4]。目前臨床多使用組合型人工肝模式治療重型肝炎，取得了更好的療效[5]。膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換是本院近年來開展應用于臨床的新型組合型人工肝支持系統(tǒng)。本研究對45例重型肝炎患者進行了61例次的膽紅素吸附治療，嚴格對比治療前后，各項血液生化指標及臨床癥狀的變化，對其療效及安全性進行評估。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2015年1月1日至2016年12月31日江西省南昌市第九醫(yī)院住院的重型肝炎患者45例，其中男39例，女6例，年齡23～61歲，平均(40.4±16.5)歲；慢性重型肝炎35例，亞急性重型肝炎10例。所有患者均簽署知情同意書，研究經本院倫理委員會審核并通過。

1.2方法

1.2.1診斷標準 重癥肝炎診斷標準參照中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組修訂的《肝衰竭診治指南》2012年版[1]。

1.2.2設備與材料 日本國山陽電子工業(yè)株式會社血液凈化裝置(KM-9000)；日本國川澄化學工業(yè)株式會社 Evaflux 膜型血漿成分分離器(5A20)；廣東省佛山市博新生物科技有限公司一次性使用膽紅素吸附柱(DX-350)；日本國日立全自動生化分析儀(7600型)；法國STAGO Compact 全自動血凝儀(DIAGNOSTICA型)；日本Sysmex全自動血細胞分析儀(XT-4000I型)。

1.2.3治療方法 患者入院后給予還原型谷胱甘肽、前列地爾、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等進行常規(guī)綜合內科治療。在內科治療基礎上使用KM-9000血液凈化儀及Evaflux 5A20膜型血漿成分分離器分離血漿，一次性使用DX-350膽紅素吸附柱進行膽紅素吸附治療；吸附治療結束后繼續(xù)使用同一套膜型血漿成分分離器進行血漿置換治療，人工肝治療的次數(shù)根據(jù)患者的病情需要確定。治療開始前以股靜脈留置三腔單針管為血液凈化采血/回血途徑建立體外循環(huán)，血流速度 80～120 mL/min，血液分漿率為血流速的25%～30%，每次治療吸附血漿總量3 600 mL，治療時間2.5～3.0 h。血漿置換治療時血液流速、分漿率同前，血漿用量為1 200 mL，治療時間1 h。

患者人工肝治療前后使用7600型全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能、電解質；XT-4000I型全自動血細胞分析儀檢測白細胞、血紅蛋白、血小板，DIAGNOSTICA型全自動血凝分析儀檢測凝血功能。

1.2.4觀察項目 (1)臨床癥狀,治療前后患者精神、乏力、食欲、腹脹等癥狀變化。(2)患者治療前后生化、凝血功能、血常規(guī)指標的變化。包括肝功能[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、膽堿酯酶(CHE)、清蛋白(ALB)]，凝血功能[凝血酶原活動度(PTA)、國際標準比例(INR)]，血常規(guī)[白細胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)]，電解質[鉀離子(K+)、鈉離子(Na+)、氯離子(Cl-)、鈣離子(Ca2+)]，腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]指標。(3)治療相關不良反應。(4)治療轉歸。

2 結 果

2.1臨床癥狀 治療結束后 52 例次(85.2%)患者精神、食欲、乏力、腹脹癥狀有不同程度改善。

2.2患者治療前后生化、凝血功能、血常規(guī)指標的比較

2.2.1膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療后，ALT、AST、TBIL均下降(P<0.01)；CHE升高(P<0.01)；ALB下降(P<0.01)，見表1。

表1 治療前后肝功能指標的變化比較

單樣本 Kolmogorov-Smirnov 檢驗表明ALT、AST為非正態(tài)分布

2.2.2膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療后，PTA上升(P<0.05)；INR下降(P<0.01)，見表2。

表2 治療前后凝血功能指標的變化比較

2.2.3膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療前患者的K+、Na+、Cl-、Ca2+、Cr、BUN均在正常范圍內，治療后患者的K+、Na+、Cl-、Ca2+、Cr、BUN無明顯改變(P>0.05)，見表3。

表3 治療前后電解質腎功能指標的變化比較

單樣本Kolmogorov-Smirnov 檢驗表明Cr為非正態(tài)分布

2.2.4膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療前后，WBC、HGB、PLT下降(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后血常規(guī)指標的變化比較

2.3治療相關不良反應 患者發(fā)生不良反應19例次(31.1%)，其中血壓下降4例次(6.5%)，惡心嘔吐3例次(4.9%)，皮膚瘙癢6例次(9.8%)，穿刺處滲血2例次(3.3%)，面部口唇麻木4 例次(6.5%)。經一般對癥處理后，上述不良反應均恢復正常，對人工肝治療沒有影響。

2.4治療轉歸 45例患者在內科綜合治療基礎上，均行膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療，36例好轉出院；9例患者自動出院，其中2例因經費困難的原因，7例患者病情加重放棄治療自動出院。

3 討 論

重型肝炎肝衰竭患者大量肝細胞壞死，影響了肝臟的解毒功能，大量的毒性物質聚集在循環(huán)中，對體內的重要器官包括肝臟有明顯的損害，人工肝支持系統(tǒng)是近年來開展的能有效清除體內毒性物質的有效治療方法。人工肝支持系統(tǒng)是暫時替代肝臟功能的體外支持系統(tǒng)，通過體外的機械和理化裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環(huán)境，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件[6]。目前人工肝支持系統(tǒng)發(fā)展趨勢是個體化組合型人工肝[5,7-10]。本研究膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療模式是一種新開展的組合型模式。膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換模式充分發(fā)揮了這兩種不同人工肝的優(yōu)勢，顯著提高膽紅素下降的幅度，而且不增加一次性耗材，不增加醫(yī)療成本，充分發(fā)揮了兩種治療模式的各自治療作用，相互彌補了兩種治療模式單獨應用時的不足，減少了血漿用量，緩解了血漿供應短缺的困難。

本研究結果顯示，重型肝炎患者予以膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療后，ALT、AST、TBIL均顯著下降，特別是TBIL下降明顯，治療結束時總膽紅素平均下降達到51.73%，CHE顯著升高，ALB有所下降，但是比單純的膽紅素吸附下降幅度小，血漿置換一定程度上彌補了膽紅素吸附治療過程中造成的清蛋白丟失。文獻報道膽紅素吸附治療可以使患者總膽紅素降低約25%[11]。邢漢前等[12]研究中，聯(lián)合治療模式降低總膽紅素和膽汁酸的效果明顯，治療結束時總膽紅素平均下降52.7%。

本研究結果顯示，PTA明顯上升，INR顯著下降，結果表明該組合模式顯著改善凝血功能。文獻報道汪清海等[13]研究膽紅素吸附治療對患者的凝血功能有短期不利影響。對于凝血功能較差的患者，血漿膽紅素吸附宜與血漿置換聯(lián)合運用，以減少單純膽紅素吸附治療對患者的凝血功能的不利影響[14]；本研究結果與該文獻相同，膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療可以改善患者凝血功能。

本研究結果顯示，膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療會引起WBC、HGB、PLT下降，可能與膜型血漿分離器及其吸附柱的材質有關，以及治療操作過程中血液在體外循環(huán)對血細胞的機械損失有關。筆者早期研究表明，各種不同孔徑分離器血漿置換后會使血細胞下降[15]。膽紅素吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療方法安全，療效較好，拓寬了膽紅素吸附的適用范圍，特別適用于肝衰竭合并高膽紅素血癥患者，提供了一種新的人工肝支持治療組合模式；但是在清除患者體內水溶性毒素及調整患者電解質及酸堿平衡存在不足。

[1]中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診治指南(2012年版)[J]．中華肝臟病雜志，2013，21(3)：177-183．

[2]趙和平，侯田青，丁保華，等．膽紅素吸附聯(lián)合血漿置換治療高膽紅素血癥 42 例[J]．世界華人消化雜志，2013，21(7)：629-632．

[3]董艷梅,周漢高,張惠泉.人工肝支持系統(tǒng)治療重型肝炎研究進展[J].實用肝臟病雜志,2000,18(1):58-60.

[4]LI LJ,YANG Q,HUANG J R,et al.Treatment of hepatic failure with artificial liver support system[J].Chin Med J，2001,114(9):228-230.

[5]熊墨龍．非生物型人工肝治療重型肝炎新進展[M]．天津：天津科學技術出版社，2014：163-167．

[6]中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組．非生物型人工肝治療肝衰竭指南(2016年版)[J]．中華臨床感染病雜志，2016，9(2)：97-103．

[7]吳紹宏，甘建和，黃小平，等．白蛋白透析聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭的臨床觀察[J]．臨床肝膽病雜志，2014，30(5)：434-437．

[8]MAGGI U,NITA G,GATTI S,et al.Hyperbilirubinemia after liver transplantation:the role of coupled plasma filtration adsorption[J].Transplant Proc,2013,45(7):2715-2717.

[9]葉曉玲，程書權．非生物型人工肝及其聯(lián)合應用的研究進展[J]．中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8(11)：2150-2155．

[10]段志文，鄧龑，武楊屏．膽紅素吸附柱聯(lián)合血液灌流器的吸附系統(tǒng)治療高膽紅素血癥的效果[J]．中國醫(yī)藥導報，2014，11(26)：21-25．

[11]GONG D,REN B,JI D,et al.Selective albumin exchange:a novel and simple method to remove bilirubin[J].Int J Artif Organs,2008,31(5):425-430.

[12]邢漢前，高登蓮，趙鴻，等．膽紅素吸附聯(lián)合血漿置換治療肝功能衰竭和高膽紅素血癥的并發(fā)癥防治[J]．生物醫(yī)學工程與臨床，2010，14(6)：494-497．

[13]汪清海，羅開忠，田沂．膽紅素吸附治療慢性重型乙型肝炎的效果及安全性評估[J]．臨床肝膽病雜志，2016，32(7)：1296-1299．

[14]ZHOU P Q,ZHENG S P,YU M,et al.Prognosis of acute-on-chronic liver failure patients treated with artificial liver support system[J].World J Gastroent,2015,21(32):9614-9622.

[15]熊墨龍，何金秋，楊玲玲，等．兩種不同孔徑分離器血漿置換后對血細胞的影響[J]．中國老年學雜志，2014，34(13)：3573-3574．