黃芩湯顆粒劑聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對炎癥因子的影響

丁海榮，王丙信，楊 云，李 霞，王慧緯

(中國人民解放軍第二五一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北張家口 075000)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種病因不明的慢性非特異性直腸與結(jié)腸炎癥，病變主要局限在結(jié)腸黏膜與黏膜下層，并可累及直腸及遠(yuǎn)端結(jié)腸，可擴(kuò)展至近端，甚至遍及整個(gè)結(jié)腸。由于UC復(fù)發(fā)率高，且與結(jié)腸癌的發(fā)病存在一定的相關(guān)性，嚴(yán)重影響患者的身心健康，因此臨床確診后應(yīng)給予積極治療，以改善患者預(yù)后[1]。目前臨床對于UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)階段的治療仍以免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸類等西藥治療為主，但存在療程長，易反復(fù)，不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)[2]。UC屬中醫(yī)“泄瀉”“痢疾”等范疇，中醫(yī)藥由于具有的獨(dú)特優(yōu)勢，近年來被廣泛應(yīng)用于UC的治療中[3]。本研究對本院收治的UC患者采取黃芩湯顆粒劑聯(lián)合美沙拉嗪治療后取得了較好的療效，血清炎癥因子水平可明顯降低，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年2月至2017年4月本院收治的126例UC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組63例。治療組中男35例，女28例；年齡18～79歲，平均(43.5±9.6)歲；病程1～22年，平均(9.5±3.2)年；病情嚴(yán)重程度：輕度18例，中度35例，重度10例；病變部位：左半結(jié)腸型33例，直乙狀結(jié)腸型21例，全結(jié)腸9例。對照組中男32例，女31例；年齡18～77歲，平均(42.4±8.7)歲；病程1～21年，平均(9.2±3.5)年；病情嚴(yán)重程度：輕度21例，中度34例，重度8例；病變部位：左半結(jié)腸型32例，直乙狀結(jié)腸型24例，全結(jié)腸7例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、病變部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》(2012年)對UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，辨證分型為大腸濕熱型。主癥為腹瀉、黏液膿血便；腹痛或里急后重；肛門灼痛；舌苔黃厚或膩。次癥為口干口苦；身熱；小便短赤；脈濡數(shù)或滑數(shù)。主癥兩項(xiàng)(必備腹瀉、黏液膿血便項(xiàng))+次癥兩項(xiàng)即可確診。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合UC的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷及大腸濕熱型辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～80歲；(3)知情同意，自愿受試，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)克羅恩病、感染性結(jié)腸炎、結(jié)直腸息肉及腫瘤；(2)伴結(jié)腸局部狹窄、腸穿孔、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸等嚴(yán)重并發(fā)癥；(3)合并嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙；(4)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；(5)妊娠及哺乳期女性；(6)合并精神疾??；(7)近2周內(nèi)接受過相應(yīng)治療；(8)對研究藥物過敏。

1.4方法 治療組聯(lián)合給予黃芩湯顆粒劑與美沙拉嗪治療，其中黃芩湯顆粒劑(由2包黃芩，每包10 g；1包白芍，每包10 g；2包甘草，每包3 g；1包大棗，每包10 g組成；廣東一方制藥廠)，每天1劑，分早晚2次沖服。美沙拉嗪顆粒(法國愛的發(fā)制藥集團(tuán)，批號160117)，每次1 g，每天3次。對照組單用美沙拉嗪治療。兩組均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)證候積分：分別于治療前后比較兩組患者的中醫(yī)證候積分，主要癥候包括腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重。每項(xiàng)0～3分，得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。(2)纖維結(jié)腸鏡檢積分[6]：結(jié)腸黏膜無潰瘍、糜爛、充血、水腫記0分；結(jié)腸黏膜輕度水腫、充血，或有輕度糜爛，無潰瘍或潰瘍散在分布，但數(shù)量在3個(gè)及以內(nèi)，周圍輕度紅腫記1分；結(jié)腸黏膜中度水腫、充血、糜爛，可伴出血，散在分布的潰瘍數(shù)目超過3個(gè)，周圍紅腫明顯記2分；結(jié)腸黏膜重度水腫、充血、糜爛，觸之出血明顯，潰瘍廣泛分布，潰瘍表面密布膿苔，周圍紅腫明顯記3分。(3)血清炎癥因子：分別于治療前后空腹抽取兩組患者的肘靜脈血5 mL，離心分離血清后，-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測。采取酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.6療效評定[7]治愈：腹痛等臨床癥狀消失，大便性狀正常，結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜無異常；顯效：腹痛等臨床癥狀基本消失，大便為成型的軟便，次數(shù)每日1～2次，結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜水腫明顯減輕，無出血點(diǎn)，原潰瘍面基本消失；有效：臨床癥狀有所緩解，但仍有腹痛感，大便為黏液便，次數(shù)每日超過2次，結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜水腫有所減輕，潰瘍面有所減少，有出血點(diǎn)；無效：臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢查均無改善或病情進(jìn)展。以治愈、顯效、有效為總有效。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 經(jīng)治療2個(gè)月后，治療組總有效率達(dá)96.83%(61/63)，與對照組[80.95%(51/63)]比較，顯著上升(χ2=8.036，P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n)

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后兩組腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重積分與總積分均有顯著降低(P<0.01)，與對照組比較，治療組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總積分降低更明顯(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.01；組間同時(shí)間點(diǎn)比較，#P<0.01

2.3兩組治療前后纖維結(jié)腸鏡檢積分比較 經(jīng)治療2個(gè)月后，兩組纖維結(jié)腸鏡檢積分均有顯著下降(P<0.01)，與對照組比較，治療組的纖維結(jié)腸鏡檢積分降低更明顯(P<0.01)。見表3。

2.4兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療后兩組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均有顯著降低(P<0.01)，IL-10水平顯著升高，但與對照組相比，治療組以上血清指標(biāo)改善更顯著(P<0.01)。見表4。

表3 兩組治療前后纖維結(jié)腸鏡檢積分比較分)

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.01；組間同時(shí)間點(diǎn)比較，#P<0.01

3 討 論

UC是由異常免疫介導(dǎo)的腸道非特異性慢性炎癥性疾病，易反復(fù)發(fā)作，且隨著病程的延長，癌變率可隨之增加，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及身心健康。UC的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究認(rèn)為其可能是遺傳易感者對于某類環(huán)境因素(如藥物、感染等)的異常反應(yīng)。這些異常反應(yīng)可導(dǎo)致腸道上皮屏障功能下降，引起腸黏膜免疫功能障礙[8]。在UC的治療上，西醫(yī)主要采取的是免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，盡管能取得一定療效，但不良反應(yīng)大，患者耐受性可受到不同程度的影響，且對于急性爆發(fā)型存在并發(fā)癥多、老年患者療效差等缺點(diǎn)，不利于改善患者預(yù)后[9]。美沙拉嗪又稱5-氨基水楊酸，可通過抑制白三烯及前列腺素的合成，進(jìn)而緩解腸黏膜炎癥，是目前用于輕度及中度UC治療的一線藥物[10]。美沙拉嗪還可起到抑制白細(xì)胞黏附以及細(xì)胞因子合成的作用，其主要成分腸球菌、枯草桿菌可經(jīng)胃酸屏障直達(dá)腸道，隨后釋放出活性菌，于腸道內(nèi)定植、繁殖，進(jìn)而使腸道內(nèi)源性防御屏障增強(qiáng)，對致病菌的入侵、繁殖起到有效的抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮相應(yīng)的治療作用。但大量研究表明，美沙拉嗪單用時(shí)療效不夠理想，在美沙拉嗪治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療多能取得滿意療效[11-12]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，素體脾腎不足、外感邪氣、情志不暢、飲食不節(jié)、好食肥甘厚膩，日久可致脾胃運(yùn)化失常，濕熱蘊(yùn)結(jié)于腸，而致本病[13]。該病在腸，可累及脾、腎、肝?！秲?nèi)經(jīng)》中有云，“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，飧瀉食而不化”。腎陽不足，脾失溫煦，或因肝氣郁滯、橫逆犯脾，可致脾胃運(yùn)化失司，而致泄瀉、痢疾等。由此可見，濕邪熱毒是UC的主要致病因素，濕熱蘊(yùn)結(jié)、脈絡(luò)阻滯、氣血不暢則是UC的基本病因。UC病程久，易反復(fù)，發(fā)病日久可致氣血瘀滯腸內(nèi)，腸絡(luò)失和，血敗肉腐，壅滯成膿，內(nèi)潰成瘍。針對UC的病因與發(fā)病機(jī)制，本研究選取了黃芩湯顆粒劑治療，旨在清熱燥濕、堅(jiān)陰止利。黃芩湯出自張仲景的《傷寒論》，是用于治療傷寒下利的要方[14]。黃芩湯顆粒劑是由現(xiàn)代工藝加工而成，方由黃芩、白芍、甘草、大棗4味中藥組成。方中黃芩苦寒，為君藥，可清解少陽與內(nèi)犯腸胃之邪熱；芍藥酸寒，為臣藥，能泄熱斂陰、緩急止痛；大棗、甘草補(bǔ)中益氣，為佐使藥。諸藥共用可奏清熱、堅(jiān)陰止利的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芩湯能起到有效抗炎、抑菌、調(diào)節(jié)免疫、解痙止痛、清除自由基的作用。黃芩的有效成分黃芩素、黃芩苷等可抑制一氧化氮合酶，使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對于一氧化氮的釋放減少，并對花生四烯酸的代謝起到調(diào)節(jié)作用，抑制白三烯、前列腺素的合成，從而發(fā)揮相應(yīng)的抗炎作用。白芍總苷是白芍的有效成分之一，可起到較強(qiáng)的抗炎效果，能調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的吞噬功能。甘草含有的黃酮苷類物質(zhì)可消炎、解痙、止痛。本研究結(jié)果顯示，治療組經(jīng)2個(gè)月治療后總有效率達(dá)96.83%，顯著高于對照組；各項(xiàng)中醫(yī)證候積分下降幅度顯著大于對照組。以上提示，在美沙拉嗪治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩湯顆粒劑能有效提高UC的治療效果，促進(jìn)癥狀體征的緩解。

研究證實(shí)，在UC的發(fā)生及發(fā)展過程中炎性反應(yīng)起著重要作用，表現(xiàn)為抗炎因子的缺乏及大量促炎因子的釋放[15]。IL-6、TNF-α等多種促炎因子可參與黏膜組織的損傷過程，腸黏膜受損后可誘發(fā)潰瘍病變。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均有顯著降低，IL-10水平顯著升高，且治療組這幾項(xiàng)血清炎癥因子改善更明顯。其中IL-10屬于抗炎因子，可對單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的生成起到抑制作用，從而抑制促炎因子在病灶處聚集。IL-1β、IL-6、TNF-α均為促炎因子，可通過激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等促使炎癥介質(zhì)的釋放，從而引發(fā)腸道黏膜組織損傷。本研究結(jié)果表明，在美沙拉嗪治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩湯顆粒劑能進(jìn)一步緩解UC患者機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)，減輕腸道黏膜損傷，其原因與黃芩湯顆粒劑所具有的抗炎、抑菌、調(diào)節(jié)免疫等功效密切相關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，黃芩湯可通過降低大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α、一氧化氮、前列腺素E2(PGE2)水平，抑制促炎因子釋放，進(jìn)而起到治療UC的作用[16]。王怡薇等[17]的研究則顯示，黃芩湯的抗炎作用可能是通過抑制NF-κB的P65通路活化，下調(diào)IL-6、TNF-α、一氧化氮、PGE2等促炎因子的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。此外，本研究通過對比兩組患者治療前后的纖維結(jié)腸鏡檢結(jié)果得出，治療組改善更為明顯，這可能與黃芩湯顆粒劑能顯著緩解病灶處炎性反應(yīng)，減輕腸道黏膜免疫炎癥損傷有關(guān)。

綜上所述，與單用美沙拉嗪治療相比，聯(lián)合使用黃芩湯顆粒劑與美沙拉嗪能顯著提高UC的臨床治療效果，促進(jìn)腹痛等臨床癥狀及體征的緩解，并能明顯緩解患者機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)，促進(jìn)腸道黏膜的恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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