基于大腦-腸道-骨髓軸探討針刺治療心血管疾病

王 芮，成澤東

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 100847）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）日趨年輕化，早已成為現(xiàn)代社會(huì)發(fā)病率、致殘率最高的疾病。高血壓是直接影響心血管疾病發(fā)病率和死亡率的心血管疾病和疾病的最普遍的可修改的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]，近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨髓（BM）在許多病理生理?xiàng)l件下對(duì)神經(jīng)炎癥起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用，外周神經(jīng)炎癥以及自主神經(jīng)-骨髓系統(tǒng)的造血細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)高血壓病理生理學(xué)的具有一定的影響，從而進(jìn)一步影響心血管功能。此外，腸道菌群和骨髓可通過大腦影響CVD的發(fā)生和發(fā)展。針刺是治療和預(yù)防CVD的有效方法，本文從腦-腸-骨髓聯(lián)系探討其對(duì)CVD的影響及干預(yù)機(jī)制。

1 神經(jīng)炎癥與心血管疾病

我們對(duì)神經(jīng)炎癥參與CVD發(fā)病機(jī)理的理解近年來研究的越來越深入。多種促炎細(xì)胞因子，如白三烯B4，C-C趨化因子配體2[1]，核因子-κB[2]，腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6，都已被證明在CVD動(dòng)物模型的樣本中升高。盡管這些機(jī)制仍在研究中，腎素血管緊張素系統(tǒng)的血管密度軸增強(qiáng)，如血管緊張素受體和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，已被證明參與驅(qū)動(dòng)中樞炎癥途徑。并且血管緊張素系統(tǒng)有利地減輕應(yīng)激性的心血管疾病。此外，具有過度活化的腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)的小鼠也在腦中產(chǎn)生幾種促炎細(xì)胞因子，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)在神經(jīng)炎癥和心腦血管疾病中的重要性。

從神經(jīng)炎癥方面治療心血管疾病是一個(gè)值得探究的領(lǐng)域。證據(jù)表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)升高會(huì)導(dǎo)致心臟調(diào)節(jié)性腦中樞炎癥增加，促使血管內(nèi)皮損傷及脂質(zhì)斑塊的形成。向中樞神經(jīng)系統(tǒng)注射IL-1β和腫瘤壞死因子-α促炎細(xì)胞因子，可以增加交感神經(jīng)活性（SNA）。因此，抑制腦腫瘤壞死因子-α可以減輕了動(dòng)物模型中炎癥介導(dǎo)的心血管的發(fā)展。這些細(xì)胞因子也可以在中樞產(chǎn)生并被神經(jīng)元和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放以誘導(dǎo)促炎過程。在這方面，小膠質(zhì)細(xì)胞的貢獻(xiàn)特別重要。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的先天免疫細(xì)胞，不斷測量大腦環(huán)境，促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)，并產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子。它們被激活以響應(yīng)腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的病理損傷和改變。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以降低炎癥誘導(dǎo)的CVD的風(fēng)險(xiǎn)。但交感神經(jīng)在心血管疾病中的有利和不利影響仍是值得研究的問題。有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者改善交感神經(jīng)障礙后，機(jī)體炎癥反應(yīng)降低，而且減低的炎癥與改善的心臟交感神經(jīng)功能明顯相關(guān)。這反映了交感神經(jīng)對(duì)炎癥的雙向調(diào)節(jié)作用。

2 腸道菌群與心血管疾病

腸道菌群已成為心血管和代謝疾病研究中最活躍的領(lǐng)域之一。最近的研究指出腸道生態(tài)系統(tǒng)與幾種心臟代謝疾?。òㄒ葝u素抵抗，肥胖癥和心血管疾病）的關(guān)聯(lián)。腸道嗜酸性疾病是一種腸道菌群失衡，可以通過幾個(gè)特征來描述，如豐度和多樣性的降低，改變細(xì)菌代謝途徑的，以及改變細(xì)菌和類桿菌的組成。

菌群研究由宏基因組學(xué)研究實(shí)現(xiàn)，其使用擴(kuò)增子測序技術(shù)對(duì)細(xì)菌DNA進(jìn)行高分辨率和獨(dú)立測序.測序數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析通常以兩種方式進(jìn)行：首先，根據(jù)分類學(xué)進(jìn)行物種分類。第二，通過微生物產(chǎn)品鑒定/預(yù)測進(jìn)行功能分析。數(shù)據(jù)結(jié)果提供了微生物群落中不同物種的存在及其潛在代謝功能的信息。然而，這些微生物群落在病理生理學(xué)中的參與需要更復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如抗生素的微生物消耗，或?qū)φ蘸蛯?shí)驗(yàn)病變動(dòng)物之間的糞便移植研究，以及從人類樣品到GF小鼠的糞便移植。后一種使用人源化小鼠的方法已經(jīng)有了重要發(fā)現(xiàn)，表明腸道菌群群調(diào)節(jié)代謝和肥胖。

迄今為止，有限的研究表明在動(dòng)物模型和人類疾病中腸道菌群與CVD之間存在直接聯(lián)系。宏基因組技術(shù)的可用性加速了CVD和腸道微生物群落的聯(lián)系。

3 腦-骨髓與心血管疾病

如上所述，神經(jīng)炎癥有助于外周交感神經(jīng)興奮。動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型股動(dòng)脈交感神經(jīng)被激活，骨髓（BM）去甲腎上腺素含量升高。BM受到交感神經(jīng)系統(tǒng)的高度重視。神經(jīng)支配調(diào)節(jié)造血細(xì)胞和干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，認(rèn)為來自大腦的舒張信號(hào)通過腎上腺素能神經(jīng)纖維傳播到BM釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，其影響造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的動(dòng)員并釋放到總循環(huán)中。例如，兒茶酚胺能神經(jīng)遞質(zhì)通過G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞抑制和骨CXCL12調(diào)節(jié)，或通過直接調(diào)節(jié)HSPC中的Wnt-β-catenin途徑來控制BMPC的釋放，BM交感纖維也可以調(diào)節(jié)HSPC動(dòng)員通過物質(zhì)P介導(dǎo)的傷害感受信號(hào)。雖然這種機(jī)制仍然在CVD中進(jìn)行調(diào)查，但在糖尿病患者中具有特征。

BM支配交感神經(jīng)也被證明在幾種心血管病變中是扮演著重要角色。在心肌梗死和卒中，BM調(diào)動(dòng)增強(qiáng)交感神經(jīng)元可促使HSPCs增加，并增加炎性單核細(xì)胞的產(chǎn)生。這一過程特別歸功于CCR2+HSPC。我們的研究表明，在心血管病變中，增強(qiáng)的交感神經(jīng)對(duì)BM的調(diào)節(jié)與可能與改變的腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的晝夜節(jié)律性喪失有關(guān)。此外，我們最近觀察到Ang II調(diào)節(jié)BM中的HSPC增殖，并通過CCR2+HSPC增強(qiáng)脾臟中炎性細(xì)胞的產(chǎn)生。這些研究提供的證據(jù)表明AngII誘導(dǎo)的CCR2+HSPC和骨髓祖細(xì)胞增加。BM和脾臟可以通過增加對(duì)BM的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)來促進(jìn)心血管病變的發(fā)展。

除了從BM調(diào)節(jié)HSPC動(dòng)員之外，交感神經(jīng)系統(tǒng)以晝夜節(jié)律的方式調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。腎上腺素能神經(jīng)調(diào)節(jié)白細(xì)胞的募集。去甲腎上腺素刺激免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)增殖，分化，成熟。免疫細(xì)胞的腎上腺素受體刺激與抗炎和反應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)在心血管疾病中起著重要作用。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，CCR2表達(dá)的炎性單核細(xì)胞在BM中增加。有趣的是，在脾臟和外周血中也觀察到類似的增加，這表明骨髓祖細(xì)胞從BM到脾臟的不斷運(yùn)送有助于單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)被改變，使得先天性免疫系統(tǒng)的抗炎膽堿變成促炎癥。另外，交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)通過去甲腎上腺素能活化T細(xì)胞促進(jìn)炎性血管疾病的發(fā)展。去甲腎上腺素優(yōu)先激活記憶性T細(xì)胞以釋放促炎細(xì)胞因子，這是特別重要的，因?yàn)橛洃浶訲細(xì)胞積聚在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的腎臟和脈管系統(tǒng)中。我們的數(shù)據(jù)表明，去甲腎上腺素應(yīng)用于BM增加免疫細(xì)胞的動(dòng)員，這種反應(yīng)通過應(yīng)用乙酰膽堿減弱。因此，顯而易見，免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)不僅重要，也改變?yōu)樵鰪?qiáng)高血壓中的炎癥反應(yīng)。

4 腦-腸與心血管疾病

腸道神經(jīng)系統(tǒng)是復(fù)雜的，能夠獨(dú)立于外在。該系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流已在其他文章中有廣泛的研究。因此，我們將重點(diǎn)關(guān)注自主神經(jīng)支配對(duì)免疫反應(yīng)和腸功能的影響，以及腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

對(duì)腸道的自主輸入在局部免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中起著重要作用。去甲腎上腺素和交感神經(jīng)是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞遷移和腸道積累的關(guān)鍵。腸道中巨噬細(xì)胞受迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。迷走神經(jīng)刺激和阻塞交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)阻止腸腔血管屏障分解，并增強(qiáng)上皮細(xì)胞屏障功能。這些觀察結(jié)果表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)對(duì)調(diào)節(jié)腸道的免疫應(yīng)答以及腸上皮屏障的功能都很重要。然而，腸道炎癥和屏障通透性是否改變?nèi)杂写_定。

腦-腸聯(lián)系似乎是雙向的，其中腸道菌群及其產(chǎn)物涉及交感神經(jīng)激活，其維持向腸組織涌入淋巴細(xì)胞，這種觀點(diǎn)得到了無菌（GF）小鼠的證據(jù)支持，其中缺少腸道微生物的小鼠在高架加迷宮和輕型暗盒測試中似乎沒有焦慮的表型。與心血管生理學(xué)相關(guān)，除了破壞血腦屏障–GF小鼠，都具有夸張的下丘腦-垂體-腎上腺應(yīng)激反應(yīng)。有趣的是，這些小鼠也顯示小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷。小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)受菌群短鏈脂肪酸（SCFAs）調(diào)控，誘導(dǎo)腸道菌群及其產(chǎn)物具有調(diào)節(jié)CVD的潛力。

5 針刺防治心血管疾病

中醫(yī)理論中心血管疾病有“胸痹”、“真心痛”、“心悸”、“厥心痛”，并有一部分散述于“眩暈”和“中風(fēng)”。以痰、淤、毒為基本病理因素。腦-腸-骨髓互動(dòng)是驅(qū)動(dòng)炎癥因子，進(jìn)而引起心血管病變，與中醫(yī)理論中的淤、毒致病有相似之處[3]。

針刺具有保護(hù)血管內(nèi)皮，抗炎，抗氧化以及穩(wěn)定斑塊的作用[4]。既可以從整體（大腦-腸道菌群-骨髓）也可以從局部對(duì)臟腑氣血功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)針刺可以治療胸痹心痛的記載，以循經(jīng)選穴和辯證選穴為主要原則。大量的研究表明，針刺內(nèi)關(guān)穴可以調(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)[5]，延緩心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。針刺對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用的研究越來越多，大量研究顯示，針刺可以修復(fù)動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的腸道菌群的多樣性和豐度，從而達(dá)到治療的目的。針刺對(duì)心血管疾病的大腦神經(jīng)自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。表明，針刺通過大腦-腸道菌群-骨髓調(diào)節(jié)作用可能是其治療心血管疾病的重要機(jī)制。

腸道菌群、自主神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病關(guān)系密切，這種關(guān)系可能是根據(jù)大腦-腸道菌群-骨髓互動(dòng)來實(shí)現(xiàn)，這種互動(dòng)依賴于腦腸軸之間的自主神經(jīng)系統(tǒng)雙向溝通。因此，從自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群角度圍繞大腦-腸道菌群-骨髓互動(dòng)深入探討針刺防治心血管疾病，可能會(huì)成為治療心血管疾病的新的潛在靶點(diǎn)。

[1] 徐道妙,郭曲練,蔡宏偉,譚秀娟.心臟交感神經(jīng)對(duì)血漿ANP含量的調(diào)節(jié)作用[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,1999,(07):67-68.

[2] 韓曉云,鄧 紅,蔡 艷,付金衡,余 宙,任 旭,殷小龍,謝 純.腸道微生物與慢性病[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志,2009,21(11):1039-1042+1046.

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[4] 謝慶斌,劉中勇.中藥治療高脂血癥的療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2010,21(4):1020-1021.

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