氧化應(yīng)激在白發(fā)發(fā)生中的作用

李 謀， 楊小琳， 趙金禮

(陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司，陜西 西安 710054)

引 言

哺乳動物的毛發(fā)具有保護、保溫、偽裝和性別鑒別的功能。然而目前，人類頭發(fā)已無明顯的生物學(xué)功能，僅作為修飾與性別區(qū)分。不同種族人群隨著年齡的增加，頭發(fā)均會發(fā)白[1]，這與人們渴望青春永駐的愿望相悖。防止或逆轉(zhuǎn)頭發(fā)發(fā)白成為眾多學(xué)者研究的課題。早在公元前1500年，人們已經(jīng)通過植物和昆蟲染發(fā)，發(fā)展到今天使用礦物質(zhì)、化學(xué)產(chǎn)品染發(fā)盛行，過程中或多或少對頭發(fā)形成損傷。因此，亟待開發(fā)阻止頭發(fā)變白或者逆轉(zhuǎn)白發(fā)的新型安全產(chǎn)品。

黑素細(xì)胞干細(xì)胞缺失、減少，黑素細(xì)胞遷移缺陷、生長期缺陷、黑素細(xì)胞凋亡、色素沉積故障、缺失，均可能引發(fā)白發(fā)生成，這些分子、細(xì)胞現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),為有效治療和預(yù)防白發(fā)提供了可能的靶點。本文綜述了氧化應(yīng)激在白發(fā)中的作用,包含在毛囊不同位置的BCL2途徑的減少,過氧化氫酶和黑素中間體的減少,對干細(xì)胞和毛囊黑色素細(xì)胞的影響,與在老年白發(fā)發(fā)生過程中的作用。旨在為早期白發(fā)的預(yù)防和治療提供新線索。

1 黑色素形成和氧化應(yīng)激

黑色素的形成是一種氧化化學(xué)反應(yīng)[2]，其中，酪氨酸酶及其多巴氧酶(DOPA)為限速酶。研究表明，黑色素作為氧化應(yīng)激清除過程的產(chǎn)物，具有潛在的氧化性。在體外由UVA和UVB誘導(dǎo)的ROS環(huán)境中黑色素合成增加。和普通小鼠比較，僅MC1R突變的小鼠含有更多的黑色素[3]。有研究表明,當(dāng)體內(nèi)氧化-還原穩(wěn)態(tài)被打破，黑色素對氧化應(yīng)激的敏感性增加,導(dǎo)致氧化損傷,且引發(fā)黑素細(xì)胞死亡甚至產(chǎn)生黑色素瘤[4-5]。

2 白發(fā)的發(fā)生

毛囊中黑色素產(chǎn)生和黑素向角質(zhì)細(xì)胞的傳遞途徑與上皮細(xì)胞中傳遞途徑相似。主要的區(qū)別為，上皮細(xì)胞的著色是連續(xù)性的，而毛囊黑色素的著色過程具有周期性。

毛發(fā)生長具有周期性，分為毛發(fā)生長期、退化期和靜止期。受凋亡程序的調(diào)控，毛囊黑素細(xì)胞在生長期早期擴增，中后期成熟，退化期凋亡[6]。毛發(fā)生長期3期可在毛球部位檢測到酪氨酸酶和酪氨酸酶1(TRP1)及DOPA的活性，而退化期和靜止期未檢測到上述活性酶。頭發(fā)著色發(fā)生在生長期早期，在生長中期結(jié)束色素轉(zhuǎn)移。

黑素干細(xì)胞位于毛凸部位[7-9]，與毛囊干細(xì)胞黏附，在毛囊部位的永生性低，是皮膚和毛發(fā)的著色源頭。毛囊干細(xì)胞、黑素干細(xì)胞協(xié)同增殖、分化、遷移，影響新毛干著色。毛囊干細(xì)胞、黑素干細(xì)胞若損傷將影響黑素細(xì)胞的增殖分化，產(chǎn)生白發(fā)[10-12]。

黑素細(xì)胞在毛囊和皮膚中豐度有別，每個皮膚黑素單元包含1個黑素細(xì)胞和36個可遷移的角質(zhì)細(xì)胞。而人毛凸中只有100個黑素細(xì)胞來支持整個毛干的著色。推測可能是毛囊黑素細(xì)胞較皮膚黑素細(xì)胞先衰竭的原因。

3 白發(fā)產(chǎn)生的原因

很多學(xué)者研究，毛囊老化和頭發(fā)花白的關(guān)系，研究表明，頭皮頭發(fā)的周期為3.5年，35歲～40歲之間出現(xiàn)白發(fā)，經(jīng)過10個頭發(fā)生長周期后頭發(fā)開始花白，起初毛發(fā)可完全著色。經(jīng)過10個周期后，黑素細(xì)胞活性開始減弱，導(dǎo)致毛發(fā)的著色減少，產(chǎn)生灰白頭發(fā)甚至白發(fā)[13]。其實并非是頭發(fā)本身由黑色變?yōu)榘咨?，而是新生成的毛干由于黑色素的減少甚至缺失導(dǎo)致著色為灰白頭發(fā)甚至白發(fā)[14]。

白發(fā)發(fā)生的另一種學(xué)說是，隨著年齡的增長毛囊中黑素細(xì)胞減少，在灰發(fā)的壺部黑色細(xì)胞數(shù)量少，白發(fā)中黑素細(xì)胞缺失?；疑l(fā)的壺部DOPA酶活較低，酪氨酸酶活性亦較低。盡管外根鞘(ORS)中的黑素細(xì)胞不具有著色活性，但其數(shù)量與壺部黑素細(xì)胞數(shù)量趨勢相似。毛囊中黑色素細(xì)胞老化、損失導(dǎo)致毛囊黑素細(xì)胞死亡、黑素細(xì)胞遷移失敗、分化失敗和干細(xì)胞分化的失敗、黑素細(xì)胞干細(xì)胞耗竭或死亡。

4 白發(fā)形成中的氧化應(yīng)激和抗氧化保護

氧化應(yīng)激是有機體自身代謝及環(huán)境產(chǎn)生的，包含紫外線暴露及炎癥、壓力等引發(fā)的。氧化應(yīng)激指產(chǎn)生的自由基(ROS)不能被及時清除，氧化-還原穩(wěn)態(tài)被打破。過剩ROS損傷甚至破壞生物分子、誘發(fā)線粒體和核DNA突變。ROS誘發(fā)的損傷是細(xì)胞和組織老化的重要誘因。雖然細(xì)胞具有自我保護系統(tǒng)，如，抗氧化酶系統(tǒng)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧岐化酶家族等及維生素C、維生素E、輔酶Q10等，但是，ROS仍隨著年齡增大不斷積累，隨著年齡的增加，氧化應(yīng)激速度減慢，突變和氧化應(yīng)激積累，導(dǎo)致細(xì)胞損傷及死亡[15-17]。這種現(xiàn)象在皮膚中表現(xiàn)尤甚，在紫外線暴露下皮膚的抗氧化防御系統(tǒng)受損。外源給予抗氧化制劑可維持體內(nèi)氧化應(yīng)激平衡，增強機體抗氧化能力，抵御氧化應(yīng)激[18]。

隨著年齡的增加、紫外線照射產(chǎn)生的氧化應(yīng)激外，黑素細(xì)胞在形成黑色素的過程中也產(chǎn)生ROS，進一步加劇了氧化應(yīng)激水平。此外，黑色素可結(jié)合活性金屬離子和毒素，所以，在黑素細(xì)胞周圍聚集了高濃度的此類毒素。增加了黑素細(xì)胞的氧化應(yīng)激。實際上，線粒體DNA缺失是氧化應(yīng)激的標(biāo)志，其在灰白頭發(fā)中的含量高于正常發(fā)色。此外，在灰白頭發(fā)中黑素細(xì)胞的死亡也增加[19]。在灰白頭發(fā)中毛囊空泡也多于正常頭發(fā)。如果這些受損的黑素細(xì)胞功能較弱，則將釋放ROS進入胞漿誘發(fā)細(xì)胞死亡。紫外誘發(fā)的光敏引起的ROS也會導(dǎo)致頭發(fā)花白。

用紫外照射有色小鼠，會長出灰白毛，其體內(nèi)可檢測到超氧氧化應(yīng)激。對照組用抗氧化劑預(yù)處理，則不產(chǎn)生灰白毛。隨著年齡的增長、突變的積累和頭發(fā)灰度的增加，可產(chǎn)生黑素的黑素細(xì)胞對ROS氧化應(yīng)激的敏感度也在增加。

5 結(jié)語及展望

隨著年齡的增加，氧化應(yīng)激在體內(nèi)積累，細(xì)胞抗氧化能力減弱，老化的毛囊內(nèi)，氧化應(yīng)激將誘發(fā)炎癥、減緩毛發(fā)生長、產(chǎn)生禿頭和灰白頭發(fā)[20]。這些現(xiàn)象在黑素細(xì)胞中表現(xiàn)尤甚。黑色素形成過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、紫外照射產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，不斷累積終將誘發(fā)灰白色的發(fā)生。

在氧化應(yīng)激下，黑素干細(xì)胞通過減少BCL-2水平來應(yīng)對氧化應(yīng)激，隨著時間的推移，黑素干細(xì)胞功能喪失，選擇性凋亡，不再形成新的黑素細(xì)胞。頭發(fā)變花白其實是黑素干細(xì)胞癌變之前將其凋亡的一種機體保護措施。

老化的黑素細(xì)胞表現(xiàn)為BCL-2的低水平和抗氧化酶系統(tǒng)的減弱，主要是過氧化氫酶活性減弱，這將導(dǎo)致過氧化氫的累積及毛球部黑素細(xì)胞的死亡。過量的氧化應(yīng)激影響毛囊整個衰老過程。然而，ORS處的黑素細(xì)胞較毛球處的黑素細(xì)胞得到了更好的保護。所以，在老化的灰發(fā)或者白發(fā)中不包含黑素干細(xì)胞細(xì)胞，或者包含少量功能低的黑素干細(xì)胞，其在毛囊部位不產(chǎn)生或者產(chǎn)生少量的毛囊黑素細(xì)胞，也在ORS部位產(chǎn)生一些無活性黑素細(xì)胞。

對毛發(fā)變白機制有大量的研究，氧化應(yīng)激作為其誘因之一也被廣泛研究，更詳細(xì)地解釋了毛發(fā)變白的過程和其預(yù)防措施將是下一步研究的重點。在毛發(fā)變白過程中抗氧化酶系統(tǒng)減弱，特別是過氧化氫酶活性降低這將為白發(fā)的預(yù)防和干預(yù)提供新的治療線索。深入研究毛發(fā)不同部位黑素細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感性的差異將有助于發(fā)現(xiàn)白發(fā)，預(yù)防新的藥物靶點。ORS黑素細(xì)胞的功能及其遷移模式的明確將有可能使得這些黑素細(xì)胞重新具備著色能力。這將是預(yù)防及逆轉(zhuǎn)白發(fā)發(fā)生相關(guān)產(chǎn)品安全有效的研發(fā)新思路。