盆腔器官脫垂與COL3A1基因多態(tài)性的Meta分析

樊冬梅 楊夏楠 齊朋偉 晉熙夢 張蕾 趙丹丹

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院·河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 洛陽 471300)

盆腔器官脫垂[1-2]是由于盆底肌肉和筋膜組織薄弱造成的盆腔器官下降而引發(fā)的器官位置及功能異常，主要癥狀為陰道口組織物脫出，可伴有排尿、排便和性功能障礙，且近年來發(fā)病率有所提高，幾乎影響了一半的女性[3-4]。但其病因和發(fā)病機(jī)理尚不明確[5]。目前認(rèn)為,盆腔器官脫垂的發(fā)生與出生創(chuàng)傷、盆腔組織發(fā)育不良、退行性變化和長期腹壓增加具有一定的相關(guān)性。一些學(xué)者通過研究已經(jīng)證實(shí)，年齡、肥胖和家庭等[6-9]多個(gè)因素影響下可導(dǎo)致盆腔器官脫垂的發(fā)生。盆腔器官脫垂的發(fā)生與盆底支持組織結(jié)構(gòu)功能性被破壞密切相關(guān)。盆底支持組織主要是一些韌帶和筋膜[10-11]，由平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞基膠原構(gòu)成，其中主韌帶、宮骶韌帶、肛提肌、陰道筋膜更是支撐子宮、膀胱、直腸的重要結(jié)構(gòu)。其支持和穩(wěn)定的功能主要取決于細(xì)胞外基質(zhì)中不同類型纖維間的相互作用，主要包括膠原蛋白、蛋白聚糖、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白，但大部分是由膠原蛋白提供的。盆底組織主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白構(gòu)成。Ⅰ型膠原蛋白與支持作用有關(guān)，而Ⅲ型膠原蛋白與組織的彈性有關(guān)。Ⅲ型膠原蛋白存在于皮膚、韌帶、肌腱和骨，并有助于維持組織的彈性。Ⅲ型膠原蛋白α鏈的合成編碼基因即COL3A1，位于2q24.3～q31染色體[12]。Tao H證實(shí)[13]了COL3A1可增加中國漢族顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的易感性。那么，COL3A1與盆腔器官脫垂的發(fā)生是否具有相關(guān)性呢？Martins K de F[14]和 Lince SL[15]認(rèn)為二者并無明顯相關(guān)性。然而Chen H-Y[16],Jeon MJ[14]和 Kluivers KB[18]則持相反意見，認(rèn)為二者具有相關(guān)性。本文旨在通過meta分析來探討COL3A1基因的多態(tài)性與盆腔器官脫垂的發(fā)生是否具有相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索各大數(shù)據(jù)庫盡可能全面檢索文獻(xiàn)。時(shí)間從建庫至2016年10月，語言為漢語和英語，國家不限。數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Medline、Embase、中國國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施(CNKI)和萬方。檢索關(guān)鍵詞如COL3A1、陰道穹窿脫垂等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型符合病例-對照研究。②研究內(nèi)容：評價(jià)了COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的相關(guān)性。③研究對象：病例組為臨床確診的盆腔器官脫垂患者，且臨床分期為Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ期，分期標(biāo)準(zhǔn)遵循Bump提出的盆腔器官脫垂定量分度法(pelvic organ prolapse quantitation,POP-Q)。對照組為健康人群或臨床分期為I 期者。④文獻(xiàn)一般資料齊全，數(shù)據(jù)完整，有病例組和對照組的觀察人數(shù)或可計(jì)算出相關(guān)觀察人數(shù)。⑤對照組基因型符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①缺失重要研究數(shù)據(jù)的病例對照研究。②缺失主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。③無可用信息的文獻(xiàn)。④重復(fù)文獻(xiàn)或重復(fù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)取資料最完整或最新發(fā)表的文獻(xiàn)，排除其他文獻(xiàn)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 對納入文獻(xiàn)，根據(jù)STREGA原則評價(jià)質(zhì)量：①樣本量是否充分。②診斷標(biāo)準(zhǔn)是否明確。③分組匹配情況如何。④對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。⑤基因檢測方法是否合理。⑥數(shù)據(jù)是否充分等嚴(yán)格評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。以上6項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)記為1分，總分≥3分者，認(rèn)為質(zhì)量可靠。

1.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取 通過檢索并篩選，本研究最終納入5篇文獻(xiàn)[12-16]。一般資料的提取包括第一作者、發(fā)表年份、國家、盆底器官脫垂診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)量、對照數(shù)量和基因型分布等，見表1～2。

表1 納入文獻(xiàn)特征表Table1 The characteristics of included studies

注：H-W定律，當(dāng)P>0.05，提示群體基因遺傳平衡，樣本來自同一蒙德爾群體

表2 納入文獻(xiàn)基因型分布情況(n)Table 2 The genotype distribution of included studies

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。利用OR值和95%CI來衡量發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的高低。采用I2檢驗(yàn)合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，當(dāng)I2≤ 50%，表明所合并數(shù)據(jù)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，當(dāng)I2>50%，則采用隨機(jī)模型。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表偏倚 經(jīng)過RevMan5.2軟件分析發(fā)現(xiàn)，雜合子模型(GA與GA+GG基因型比較)、隱性模型(AA與GA+AA基因型比較)的漏斗圖分布基本對稱，見圖1、2，可認(rèn)為無明顯發(fā)表偏倚。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1GAvsGA+GG以GA+GG基因型為參照，統(tǒng)計(jì)個(gè)體攜帶GA基因型罹患盆腔器官脫垂的風(fēng)險(xiǎn)。由圖3可知，I2=27%<50%，采用固定模型，OR=0.89，95%CI 0.69，1.14，P=0.37，可以認(rèn)為GA基因型在病例組和對照組中頻率分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 雜合子模型倒漏斗圖Figure 1 The funnel figure of heterozygous model

2.2.2AAvsGA+AA 以GA+AA基因型為參照，統(tǒng)計(jì)個(gè)體攜帶AA基因型罹患盆腔器官脫垂的風(fēng)險(xiǎn)。由圖4可知，I2=68%>50%，采用隨機(jī)模型，OR=1.64，95%CI 0.54，4.95，P=0.38，可以認(rèn)為，AA基因型在病例組和對照組中頻率分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 亞組分析 通過合并不同人種(亞洲人和高加索人)數(shù)據(jù)，經(jīng)過meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高加索人中I2明顯減小，可以降至零，見圖5。

2.4 異質(zhì)性分析 通過I2判斷合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，在排除Jeon MJ 2009文獻(xiàn)后合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性明顯下降，其中顯性模型、單基因模型和雜合子模型的I2可降至零?？赡苁且?yàn)樵撐墨I(xiàn)樣本量較少的原因(病例組36例，對照組36例)。

圖3 雜合子模型與POP發(fā)生的危險(xiǎn)性分析森林圖Figure 3 The forest figure of risk analysis between heterozygous model and POP

圖4 隱性模型與POP發(fā)生的危險(xiǎn)性分析森林圖Figure 4 The forest figure of risk analysis between recessive model and POP

圖5 高加索人與POP發(fā)生的危險(xiǎn)性分析森林圖Figure 5 The forest figure of risk analysis between Caucasian and POP

3 討論

盆腔器官脫垂[19]是一種由于各種原因引起的骨盆壁薄弱而導(dǎo)致盆腔器官從正常位置下移，進(jìn)而引發(fā)盆腔臟器功能紊亂和障礙的疾病。近年來，盆底器官脫垂的發(fā)生率有所增加，越來越多的婦女受到疾病的困擾。目前該疾病的治療主要通過盆底肌功能鍛煉和手術(shù)，但其效果均不是很理想。如若可以明確該疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從根本上治療，將會(huì)給患者帶來莫大的受益。目前認(rèn)為肥胖[20-21]和分娩[22-23]是盆腔器官脫垂發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

盆腔器官脫垂的發(fā)生與骨盆底支持結(jié)構(gòu)的完整性密切相關(guān)。而骨盆底的支持結(jié)構(gòu)在很大程度上取決于細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白,其中膠原蛋白I型和Ⅲ型最普遍存在于該組織。Ⅲ型膠原蛋白主要維持肌肉的彈性，其較少后引起肌肉松弛。因此，本研究通過探討其編碼基因，即COL3A1的多態(tài)性與盆腔器官脫垂發(fā)生的相關(guān)性。

通過對1274例參與者(701例病例和573例對照)的基因型進(jìn)行Meta分析，可知COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的發(fā)生無明顯相關(guān)性。但是由圖2、3可知，區(qū)分不同人種合并后的數(shù)據(jù)異質(zhì)性明顯下降，提示盆腔器官脫垂的發(fā)生可能與種族有關(guān)。由于本研究的局限性：第一，語言限制為漢語和英語，可能存在選擇性偏倚；第二，盆腔器官脫垂的分期診斷主要依靠醫(yī)師的檢查，而不同的醫(yī)師其檢查結(jié)果可能不同，特別是處于Ⅰ期和Ⅱ期的患者，這直接影響到參與者的分組情況，從而影響結(jié)果；第三，樣本量較少。鑒于存在以上局限性，盆腔器官脫垂與COL3A1基因多態(tài)性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性，但是可能與種族有關(guān)這一結(jié)論還需從基因-人種等方面開展更多、更大樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯咳ヲ?yàn)證，從而明確盆腔器官脫垂的發(fā)生發(fā)展，以期探尋新的靶點(diǎn)，為疾病的治療提供更具有說服力的證據(jù)。

4 結(jié)論

本研究通過Meta分析探討COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂發(fā)生易感性的相關(guān)性。結(jié)果顯示，COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的發(fā)生無明顯相關(guān)，但盆腔器官脫垂的發(fā)生可能與種族有關(guān)。

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