使用孕激素預(yù)防或治療妊娠疾病的擴展指南提案

Adolf E. Schindler

(德國埃森醫(yī)學(xué)研究與教育研究所，埃森 D-45122，德國)

引 言

基于先前發(fā)布的歐洲孕激素學(xué)會專家共識[1]和中國專家共識[2]，綜合最新的文獻，將對部分內(nèi)容進行更新，并提出更合適的概念。

此外，討論的內(nèi)容將不僅限于先兆流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，還包括早產(chǎn)和先兆子癇。以下幾點做了明確的闡述：治療與預(yù)防的概念；孕激素使用的持續(xù)時間和劑量；微?；S體酮對比地屈孕酮；將對每一種臨床情況進行討論。

本提案涉及下列臨床情況：

1.先兆流產(chǎn)治療

2.復(fù)發(fā)性(習(xí)慣性)流產(chǎn)

a)根據(jù)既往有出血或?qū)m縮和流產(chǎn)史的預(yù)防；

b)當(dāng)已經(jīng)發(fā)生先兆流產(chǎn)(出血、宮頸閉合、宮縮和超聲提示胎兒完好)時開始的治療。

3.早產(chǎn)

c)在有早產(chǎn)史或?qū)m頸縮短情況下的預(yù)防；

d)當(dāng)分娩過程已經(jīng)啟動、但胎膜完好時的治療。

4.先兆子癇預(yù)防

可以考慮使用哪些孕激素用于孕婦的預(yù)防或治療？

選擇用于孕婦的孕激素，主要取決于每種孕激素的部分其他效應(yīng)。不能使用具有雄激素、抗雄激素和糖皮質(zhì)激素作用的孕激素[3]。總的來說，主要使用以下孕激素：黃體酮、地屈孕酮和17-α羥孕酮己酸酯。

如今，微?；S體酮和地屈孕酮處于領(lǐng)先地位，現(xiàn)在這些相關(guān)的指南將討論它們：

1.黃體酮(肌肉注射、陰道和口服)

2.地屈孕酮(口服)

先兆流產(chǎn)治療

在先兆流產(chǎn)的女性中使用孕激素的主要適應(yīng)癥是“治療”，因為此時疾病已經(jīng)發(fā)生。必須進行超聲檢查明確有活的胚胎存在，并通過婦科檢查明確子宮頸處于關(guān)閉狀態(tài)[4]。

有陰道給于微?；S體酮的數(shù)據(jù)。每日陰道微?；S體酮的治療劑量范圍介于200～600 mg之間[2，5]。

臨床逐步趨向于使用更大劑量的微?；型?陰道給藥600 mg/d乃至800 mg/d)[6]。

如果使用地屈孕酮，推薦以下步驟：起始一次口服給藥40 mg地屈孕酮，此后每天2次，每次20 mg。如果人們重視這些妊娠結(jié)局，似乎應(yīng)該繼續(xù)這種治療一直到孕第37周。

幾項研究[7-9]表明，有先兆流產(chǎn)的婦女妊娠晚期早產(chǎn)的發(fā)生率明顯升高，胎膜早破(PROM)、產(chǎn)前出血、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重的發(fā)生率增加，圍產(chǎn)兒死亡率升高，并且在一項研究中發(fā)現(xiàn)先兆子癇的發(fā)生率也較高[8]。此外，早產(chǎn)和分娩低出生體重兒的發(fā)生率明顯高于對照組，而且PROM的發(fā)生也存在顯著性差異[9]。

因此，一旦先兆流產(chǎn)的治療有效，那么口服地屈孕酮應(yīng)該持續(xù)到孕37周[4]。

復(fù)發(fā)性(習(xí)慣性)流產(chǎn)

根據(jù)定義，當(dāng)出現(xiàn)連續(xù)兩/三次或以上自發(fā)性流產(chǎn)時，應(yīng)診斷為復(fù)發(fā)性(習(xí)慣性)流產(chǎn)。

必須明確區(qū)分以下兩方面：

預(yù)防：有復(fù)發(fā)性(習(xí)慣性)流產(chǎn)史的女性應(yīng)在試孕的月經(jīng)周期排卵后及注射HCG后開始使用地屈孕酮2×20 mg/d。如果HCG沒有升高，則停地屈孕酮；如果HCG升高，應(yīng)繼續(xù)預(yù)防性使用地屈孕酮，并持續(xù)到37孕周。如果之前已排除或已知無其他疾病(如子宮縱隔、肌瘤和遺傳疾病)，這種方案便是最方便和最有效的預(yù)防方法。

治療：近期發(fā)表了兩項大型研究[6，10]。一組是應(yīng)用800 mg/d微粒化黃體酮研究[6]，在孕檢呈陽性后、在孕6周內(nèi)開始治療，治療組與安慰劑組的出生率無顯著性差異(黃體酮組65.8%，而安慰劑組為63.9%)。另外一組是地屈孕酮的研究[10]，治療組從證實妊娠后4-～6周開始地屈孕酮每天2次，每次10 mg，持續(xù)到孕20周，與安慰劑組和健康對照組比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮組流產(chǎn)率明顯下降(6.9% vs.16.8%；P=0.04)，健康對照組的流產(chǎn)率為3.5%。地屈孕酮組(用至20周)比黃體酮組(用至12周)的治療時間長，最有可能是導(dǎo)致顯著的臨床療效的原因。

結(jié)論：對有復(fù)發(fā)性(習(xí)慣性)流產(chǎn)史的妊娠女性應(yīng)盡早使用2×20 mg/d的地屈孕酮。

早 產(chǎn)

孕激素預(yù)防早產(chǎn)：1990年對17-α羥孕酮己酸酯作用的一項薈萃分析顯示可明顯減少早產(chǎn)，明顯改善胎兒結(jié)局[11]。但是從該研究未獲得重大的臨床結(jié)論。如今，不再推薦使用17-α羥孕酮己酸酯進行長期治療。此后，每天陰道給予100 mg或200 mg 的微?；S體酮的幾項研究首先發(fā)現(xiàn)對有早產(chǎn)史的女性具有臨床療效[4，12]。

使用孕激素預(yù)防早產(chǎn)的第二個指標(biāo)是宮頸縮短。已經(jīng)報道孕激素具有顯著臨床療效[13]。在一些國家，如中國，已經(jīng)應(yīng)用陰道持續(xù)釋放凝膠(90 mg/d)或微粒化黃體酮[2]取得成功經(jīng)驗。另一些人是陰道給予微?；S體酮600 mg，每日3次。

地屈孕酮廣泛地用于黃體支持和妊娠維持，中國專家建議每日2次，每次20 mg[2]。我個人也支持每日2次，每次 20 mg地屈孕酮的方案，但根據(jù)公布的數(shù)據(jù)，在許多國家都使用每日口服給藥20 mg(每日2次，每次10 mg)方案。

中國專家建議使用孕激素到8～10孕周，因為8～10周是黃體-胎盤轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵時期，內(nèi)源性孕酮甚至可以減少或只是保持不變[14]。因為在妊娠后期妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險高[7-9]，所以我們的理念是繼續(xù)孕激素治療至孕37周。

在2016年有關(guān)陰道給予黃體酮(OPPTIMM-研究)的一項多中心、隨機、雙盲研究中沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)防早產(chǎn)的效果[15]。所以，與先兆或復(fù)發(fā)性(習(xí)慣性)流產(chǎn)相似，使用黃體酮預(yù)防早產(chǎn)有效性尚未得到驗證[15]。

孕激素治療早產(chǎn)：在有宮縮存在但胎膜完好的情況下，宮縮可以被抑制，此時在宮頸縮短的病例中可以觀察到宮頸伸長。這一點可以在宮縮開始時使用孕激素聯(lián)合宮縮抑制劑或者單獨使用孕激素達到。我們自己的臨床經(jīng)驗和他人的數(shù)據(jù)[16-17]已經(jīng)證實了這一點。

結(jié)論：

1.對于有早產(chǎn)風(fēng)險(早產(chǎn)史，宮頸縮短)的女性，每日口服地屈孕酮40 mg(每日2次，每次 20 mg)能夠預(yù)防早產(chǎn)；但包括最近的數(shù)據(jù)，黃體酮預(yù)防早產(chǎn)的有效性并未得到證實。應(yīng)在大約孕16周開始預(yù)防，直到孕37周。

2.有宮縮但胎膜完整的女性可以在宮縮開始時，通過每日口服地屈孕酮40 mg(每日2次，每次 20 mg)聯(lián)合使用宮縮抑制劑或單獨使用進行有效治療。地屈孕酮治療應(yīng)持續(xù)至孕37周。

先兆子癇預(yù)防

已知黃體酮可以降低女性和男性的收縮壓和舒張壓[18]。在1957年曾使用肌肉注射黃體酮成功治療有癥狀的孕婦[19-20]。同時先兆子癇妊娠中的高血壓通過每日肌肉注射黃體酮20 mg和40 mg的治療得到有效控制[18，21]。

但只有在2014年才進行了一項研究地屈孕酮預(yù)防先兆子癇的前瞻性隨機研究[22]。取卵后最長5天內(nèi)開始每日口服地屈孕酮30 mg 直到孕16周，對照組給予安慰劑，共有330名孕婦參加了這項研究。先兆子癇的發(fā)生出現(xiàn)了非常顯著地降低(P=0.001)[22]?？赡苡捎谥委焹H到孕16周就停止了，所以對預(yù)防早產(chǎn)無效。

一項回顧性研究分析了生育門診的570名孕婦采用地屈孕酮或地屈孕酮加17-α羥孕酮己酸酯治療至孕14～16周作為預(yù)防治療組，對照組是采用安慰劑的570名孕婦。治療組與安慰劑組的先兆子癇發(fā)生率分別為8.4%和14.2%[23]。地屈孕酮與地屈孕酮/17-α羥孕酮己酸酯組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(6.9%vs.9.9%；P=0.2)[23]。此外，一份病例報告證實在以往妊娠中曾發(fā)生過先兆子癇合并產(chǎn)后動脈高血壓、使用甲基多巴控制血壓升高的一位婦女中，使用地屈孕酮(30 mg/d)直到孕37周有效預(yù)防了先兆子癇的發(fā)生[24]。她在這次妊娠期間，從妊娠早期直到孕37周每天一直使用30 mg地屈孕酮。不需要任何抗高血壓藥物，并分娩出一個發(fā)育良好的嬰兒[24]。

結(jié)論：早期使用地屈孕酮并持續(xù)到孕37周可能獲得最佳的預(yù)防先兆子癇效果(P=0.001)[22]。然而，尚未顯示有預(yù)防早產(chǎn)的效果，這與孕期16～37周開始治療[4，12]預(yù)防早產(chǎn)的臨床效果類似。

因此，未來對40 mg/d(2×20 mg)地屈孕酮的研究應(yīng)從孕早期開始一直使用到孕37周。

(田秦杰 譯審)

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