雙水環(huán)境中Phe分子的手性轉(zhuǎn)變機(jī)制

祝 穎, 曹殿鈞, 陳洪斌

(吉林醫(yī)藥學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院, 吉林 吉林 132013)

苯丙氨酸(Phe)是人體蛋白質(zhì)的重要組成部分之一, 是人體的必需氨基酸, 常溫下為粉末狀固體, 其分子一端的苯環(huán)有疏水性, 因此Phe為非極性分子. 人體無(wú)法自行合成Phe, 必須由飲食攝取, 通常由植物生成[1]. 文獻(xiàn)[2]以手性Phe為前驅(qū)體, 于油酸中合成了多肽聚合物, 為多肽聚合物的合成提供了一條新途徑； 文獻(xiàn)[3]提出了一種新型手性催化合成L-Phe的方法, 以甘氨酸為反應(yīng)底料, 經(jīng)催化反應(yīng)生成具有手性結(jié)構(gòu)的烴化產(chǎn)物, 再經(jīng)酸性水解得到L-Phe, 產(chǎn)率為40.1%, 旋光純度為53.5%; 文獻(xiàn)[4]在單晶中子衍射實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了丙氨酸手性對(duì)映體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變; 文獻(xiàn)[5]研究了α-丙氨酸分子在不同環(huán)境下的手性轉(zhuǎn)變機(jī)制, 但Phe分子在2個(gè)水分子依序分別協(xié)助羧基內(nèi)質(zhì)子與手性C上質(zhì)子遷移過(guò)程, 實(shí)現(xiàn)Phe兩種對(duì)映體轉(zhuǎn)變機(jī)制的理論研究目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道. 基于此, 本文對(duì)Phe分子在水環(huán)境中手性轉(zhuǎn)變的過(guò)渡態(tài)性質(zhì)進(jìn)行理論研究, 進(jìn)而完善雙水環(huán)境下Phe分子手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)機(jī)制的理論體系.

1 理論和計(jì)算方法

文獻(xiàn)[6]研究表明, 分子手性對(duì)映體轉(zhuǎn)變過(guò)程中H遷移為最佳反應(yīng)路徑. 本文以S-Phe為反應(yīng)底物得到產(chǎn)物R-Phe手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中H遷移形成的過(guò)渡態(tài)[7-9]及中間體為研究對(duì)象, 描述該過(guò)程反應(yīng)路徑. 基于密度泛函理論(DFT)中的B3LYP[10-11]方法, 在6-311+G(2df)基組水平上對(duì)Phe單重態(tài)反應(yīng)勢(shì)能面的各極小值進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算, 并在6-311++G(3df,3dp)基組水平上計(jì)算Phe單點(diǎn)能, 量化計(jì)算在Gaussian 09軟件[12]包內(nèi)進(jìn)行.

2 結(jié)果與討論

2.1 Phe分子對(duì)映體的結(jié)構(gòu)

Phe分子在雙水環(huán)境下S和R型手性對(duì)映體的基態(tài)穩(wěn)定構(gòu)型分別如圖1和圖2所示.

圖1 S-3-Phe&2H2O型的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure of S-3-Phe&2H2O

圖2 R-3-Phe&2H2O型的分子結(jié)構(gòu)Fig.2 Molecular structure of R-3-Phe&2H2O

2.2 Phe分子S和R型手性對(duì)映體轉(zhuǎn)變路徑的構(gòu)成

用S-3-Phe&2H2O,R-3-Phe&2H2O,TSX-S-3-Phe&2H2O,TSX-R-3-Phe&2H2O,INTX-S-3-Phe&2H2O,INTX-R-3-Phe&2H2O分別表示雙水環(huán)境下Phe手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中各階段的分子狀態(tài).

Phe分子手性轉(zhuǎn)變路徑可表示為S-3-Phe&2H2O→TS1-S-3-Phe&2H2O→INT1-S-3-Phe&2H2O→TS2-S-3-Phe&2H2O→INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O→TS1-R-3-Phe&2H2O→R-3-Phe&2H2O. 圖3為Phe分子手性轉(zhuǎn)變路徑示意圖.

2.3 Phe分子中H轉(zhuǎn)移的反應(yīng)機(jī)制

本文僅給出INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O等兩個(gè)反應(yīng)過(guò)程中H遷移的勢(shì)能面示意圖, 其余各過(guò)渡態(tài)反應(yīng)過(guò)程勢(shì)能面示意圖略.

2.3.1 INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O的反應(yīng)過(guò)程 INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中各中間體結(jié)構(gòu)及過(guò)渡態(tài)振動(dòng)模式如圖4所示, 其中以INT2-R-3-Phe&2H2O的能量為參考零勢(shì)面. 在4H原子由27O向3C原子遷移過(guò)程中, 29H原子由25O遷移到27O原子, 24H原子由22O遷移到25O原子， 形成過(guò)渡態(tài)TS2-R-3-Phe&2H2O, 其唯一虛頻為1 248.40i, 根據(jù)該虛頻模式優(yōu)化得到INT1-R-3-Phe&2H2O. INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中各穩(wěn)定點(diǎn)能量及過(guò)渡態(tài)虛頻列于表1.

圖3 Phe分子手性轉(zhuǎn)變路徑示意圖Fig.3 Schematic diagram of chiral transition path of Phe molecule

圖4 INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O的反應(yīng)過(guò)程Fig.4 Reaction process of INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O

表1 INT2-R-3-Phe&2H2O→TS2-R-3-Phe&2H2O→INT1-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中各穩(wěn)定點(diǎn)能量及過(guò)渡態(tài)虛頻

2.3.2 INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O的反應(yīng)過(guò)程 INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中各中間體結(jié)構(gòu)及過(guò)渡態(tài)振動(dòng)模式如圖5所示, 其中以INT2-R-3-Phe&2H2O的能量為參考零勢(shì)面. 24H原子振動(dòng)并伴隨氨基等基團(tuán)振動(dòng)形成過(guò)渡態(tài)TS*-3-Phe&2H2O, 其唯一虛頻為807.56i, 根據(jù)該虛頻模式優(yōu)化得到INT2-R-3-Phe&2H2O. INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中各穩(wěn)定點(diǎn)能量及過(guò)渡態(tài)虛頻列于表2.

圖5 INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O的反應(yīng)過(guò)程Fig.5 Reaction process of INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O

表2 INT2-S-3-Phe&2H2O→TS*-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中各穩(wěn)定點(diǎn)能量及過(guò)渡態(tài)虛頻

由圖5可見(jiàn), 當(dāng)雙水作為H轉(zhuǎn)移橋梁時(shí), INT2-S-3-Phe&2H2O→INT2-R-3-Phe&2H2O反應(yīng)過(guò)程中需越過(guò)的能壘為58.023 5 kJ/mol, 遠(yuǎn)小于孤立情況下需越過(guò)的能壘154.904 5 kJ/mol. 在該反應(yīng)過(guò)程中, 雙水構(gòu)成的水鏈起橋梁作用, 具有較好的催化作用. 在B3LYP/6-311+G(2df)基組水平上, 對(duì)過(guò)渡態(tài)TS*-3-Phe&2H2O進(jìn)行內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)(IRC)分析, 進(jìn)一步驗(yàn)證了過(guò)渡態(tài)的可靠性.

2.4 Phe分子手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中各過(guò)渡態(tài)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)

2.4.1 Phe分子手性轉(zhuǎn)變過(guò)渡態(tài)的振動(dòng)模式 Phe分子手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中4個(gè)過(guò)渡態(tài)TS1-S-3-Phe&2H2O,TS2-S-3-Phe&2H2O,TS2-R-3-Phe&2H2O和TS1-R-3-Phe&2H2O的振動(dòng)模式如圖6所示.

2.4.2 Phe手性轉(zhuǎn)變中各過(guò)渡態(tài)的前線分子軌道 以過(guò)渡態(tài)TS1-S-3-Phe&2H2O為例, 其前線分子軌道如圖7所示. 由圖7可見(jiàn), 過(guò)渡態(tài)TS1-S-3-Phe&2H2O的最高占據(jù)分子軌道(HOMO)與最低未占分子軌道(LUMO)可體現(xiàn)過(guò)渡態(tài)的鍵特性.

2.5 Phe分子手性對(duì)映體的轉(zhuǎn)變勢(shì)能面

Phe分子手性對(duì)映體轉(zhuǎn)變過(guò)程中各過(guò)渡態(tài)、 中間體、 反應(yīng)物和產(chǎn)物的EB3L,ESP,ΔE,I列于表3. 由表3可得Phe分子手性轉(zhuǎn)變過(guò)程的勢(shì)能面能級(jí)圖, 結(jié)果如圖8所示. 經(jīng)相同水平計(jì)算分析, 各過(guò)渡態(tài)均存在唯一虛頻, 進(jìn)而證明其為所尋找的過(guò)渡態(tài).

綜上可見(jiàn), 2個(gè)水分子分別協(xié)助羧基內(nèi)23H原子與手性C原子上的4H原子遷移完成手性轉(zhuǎn)變過(guò)程, 該路徑4個(gè)中間體和5個(gè)過(guò)渡態(tài), 所得結(jié)果進(jìn)一步完善了Phe分子雙水環(huán)境下手性轉(zhuǎn)變機(jī)制的理論體系.

圖6 Phe分子手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中過(guò)渡態(tài)的振動(dòng)模式Fig.6 Vibration modes of transition states during chiral transition of Phe molecule

圖7 過(guò)渡態(tài)TS1-S-3-Phe&2H2O的前線分子軌道Fig.7 Frontier molecular orbits of TS1-S-3-Phe&2H2O

圖8 Phe分子手性轉(zhuǎn)變過(guò)程的勢(shì)能面Fig.8 Potential energy surface for chiral transition process of Phe molecule

表3 反應(yīng)過(guò)程中各穩(wěn)定點(diǎn)和過(guò)渡態(tài)的EB3L,ESP,Δ E,I

[1] 高麗紅, 趙平, 柴逸峰, 等. HPLC(CMPA)法分析苯丙氨酸對(duì)映體的研究 [J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 22(11)： 1046. (GAO Lihong, ZHAO Ping, CHAI Yifeng, et al. Analysis of Phenylalanine Enantiomers by HPLC (CMPA) Method [J]. Acad J Sec Mil Med Univ, 2001, 22(11)： 1046.)

[2] 馬杰, 楊建濤, 曾小玲, 等. 苯丙氨酸衍生類多肽聚合物納米棒的制備及表征 [J]. 應(yīng)用化工, 2015, 44(2): 261-263. (MA Jie, YANG Jiantao, ZENG Xiaoling, et al. Preparation and Characterization of Phenylalanine-Derived Peptide-Like Polymer Nanorods [J]. Applied Chemical Industry, 2015, 44(2): 261-263.)

[3] 吳建一, 謝亞杰. 新型手性相轉(zhuǎn)移催化合成L2-苯丙氨酸 [J]. 精細(xì)石油化工, 2014(1): 14-17. (WU Jianyi, XIE Yajie. New Chiral Phase Transfer Supported Catalyst for Asymmetric Synthesis ofL2-Phenyalanine [J]. Speciality Petrochemicals, 2014(1): 14-17.)

[4] 王文清, 劉軼男, 龔. 手性分子的宇稱破缺：D-和L-丙氨酸的變溫中子結(jié)構(gòu)研究 [J]. 物理化學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 20(11)： 1345-1351. (WANG Wenqing, LIU Yinan, GONG Yan. Parity Violations on Molecular Chiality: Neutron Crystal-Structure ofD- andL-Alanine [J]. Acta Phys-Chim Sin, 2004, 20(11): 1345-1351.)

[5] 王佐成, 劉鳳閣, 呂洋, 等. 孤立條件下α-丙氨酸分子手性轉(zhuǎn)變機(jī)制的密度泛函理論 [J]. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版), 2014, 52(4)： 825-830. (WANG Zuocheng, LIU Fengge, Lü Yang, et al. Chiral Transformation Mechanism ofα-Alanine under Isolated Condition by Density Functional Theory [J]. Journal of Jilin University (Science Edition), 2014, 52(4): 825-830.)

[6] TIAN Chuanjin, XIU Peng, MENG Yan, et al. Enantiomerzation Mechanism of Thalidomied and the Role of Water and Hydroxide Ions [J]. Chem: A Eur J, 2012, 18(45): 14305-14313.

[7] Eyring H. The Activated Complex and the Absolute Rate of Chemical Reaction [J]. Chemical Reviews, 1935, 17(1): 65-77.

[8] Garrett B C, Truhlar D G. Generalized Transition State Theory. Classical Mechanical Theory and Applications to Collinear Reavtions of Hydrogen Molecules [J]. The Journal of Physical Chemistry, 1979, 83(8): 1052-1079.

[9] Garrett B C, Truhlar D G. Criterion of Minimum State Density in the Transition State Theory of Bimolecular Reactions [J]. The Journal of Chemical Physics, 1979, 70(4): 1593-1598.

[10] Becke A D. Density-Functional Thermochemistry. Ⅲ. The Role of Exact Exchange [J]. The Journal of Chemical Physics, 1993, 98(7): 5648-5652.

[11] 徐光憲. 量子化學(xué) [M]. 北京： 科學(xué)出版社, 1999: 95-112. (XU Guangxian. Quantum Chemistry [M]. Beijing: Science Press, 1999: 95-112.)

[12] Frisch M J, Trucks G W, Schlegel H B, et al. Gaussian 09. Revision A.01 [CP/CD]. Pittsburgh, PA: Gaussian Inc, 2009.