佐匹克隆的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)進(jìn)展

孫振曉孫宇新于相芬（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂76005；山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院03級(jí)，濟(jì)南 500）

佐匹克隆的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)進(jìn)展

孫振曉1孫宇新2于相芬1
（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，濟(jì)南 250012）

隨著佐匹克隆在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不斷深入，對(duì)佐匹克隆所致不良反應(yīng)，包括味覺障礙、譫妄、昏迷、嚴(yán)重激越、記憶損害、睡行癥、呼吸抑制、急性胰腺炎、急性間質(zhì)性腎炎、戒斷癥狀、過敏反應(yīng)、致畸和對(duì)哺乳的影響等作一綜述。

佐匹克??；不良反應(yīng)；進(jìn)展

佐匹克隆是一種選擇性α1亞單位苯二氮受體激動(dòng)劑，用于失眠癥的治療，且具有抗焦慮效應(yīng)［1］。隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不斷深入，本文對(duì)此作一綜述。

1　味覺障礙

佐匹克隆的代謝產(chǎn)物可經(jīng)唾液排出，服本藥后可出現(xiàn)明顯的口苦［2］。葉金朝［3］報(bào)道38例服用佐匹克隆患者，19例（50%）出現(xiàn)味覺障礙，表現(xiàn)為金屬異味的感覺，發(fā)生于服藥后1 h～ 4 d，與進(jìn)食及用藥劑量無關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)此種不良反應(yīng)為可逆性。

2　譫妄

David M等［4］報(bào)道佐匹克隆致譫妄狀態(tài)1例。劉茂柏等［5］報(bào)道1例85歲男性慢性支氣管炎急性發(fā)作、阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病患者以頭孢噻肟鈉、丁胺卡那、氨茶堿、必嗽平、1，6-二磷酸果糖等藥物抗感染、止咳、營養(yǎng)心肌等治療，某晚因失眠口服佐匹克隆3.75 mg，50分鐘后出現(xiàn)興奮、多語、對(duì)答不切題，停藥后次日晨神志清楚，對(duì)答切題，對(duì)昨晚發(fā)生之事無記憶。

3　昏迷

Hintzen AK等［6］報(bào)道應(yīng)用單一劑量佐匹克隆后出現(xiàn)昏迷1例。Hillyard SG等［7］報(bào)道英脫利匹特（intralipid）可逆轉(zhuǎn)與佐匹克隆及文拉法辛過量相關(guān)的昏迷。

4　嚴(yán)重激越

MoloneyⅠ等［8］報(bào)道佐匹克隆可致嚴(yán)重激越。

5　記憶損害

Fava GA［9］報(bào)道1例患者持續(xù)服用佐匹克?。?5 mg/d）2年后出現(xiàn)遺忘綜合征。Isawa S等［10］對(duì)健康男性成人進(jìn)行雙盲交叉對(duì)照研究，分別服用佐匹克隆 7.5 mg、唑吡坦 10 mg和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，佐匹克隆和唑吡坦不引起逆行性遺忘，但服藥后列表回憶的單詞量減少，提示輕度損害編碼能力。

6　睡行癥

睡行癥是一種在睡眠中出現(xiàn)的以行走或其他異常行為或活動(dòng)為特征的睡眠障礙，通常在非快速眼動(dòng)睡眠的慢波期出現(xiàn)。某些藥物可誘發(fā)睡行癥。Ferentinos P等［11］報(bào)道佐匹克隆可引起睡行癥。

7　呼吸抑制

韓銳等［12］報(bào)道佐匹克隆致呼吸抑制 1例，系56歲女性患者因“重度骨關(guān)節(jié)炎；多發(fā)性骨折；腦梗死；低骨量；反流性食管炎；支氣管炎；頸椎、腰椎及雙膝關(guān)節(jié)退行性變”入院。既往有乙醇過敏、磺胺類藥物過敏史。因失眠于某晚22：00給予佐匹克隆 7.5 mg，次日凌晨 3：00護(hù)士發(fā)現(xiàn)患者意識(shí)不清，呼之不應(yīng)。查體：呼吸9次/min，心率106 次/min，血壓78/50 mmHg。瞳孔直徑約1.0 mm，對(duì)光反射消失，壓眶無反應(yīng)，頸軟無抵抗、雙側(cè)巴氏征（-），肌張力無增高。輔助檢查：經(jīng)皮血氧飽和度46%；血?dú)夥治鍪荆核嶂卸荆毙訡O2潴留，予面罩吸氧，給予碳酸氫鈉注射液、尼可剎米注射液靜滴等處理，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，當(dāng)日凌晨 4：15左右患者喚之可應(yīng)，血壓133/60 mmHg，經(jīng)皮血氧飽和度97%，心率122次/min，呼吸25次/min。6：00左右患者恢復(fù)意識(shí)。當(dāng)日下午16：30復(fù)查血?dú)夥治?，酸中毒得以糾正。

8　急性胰腺炎

佐匹克隆可增加急性胰腺炎的發(fā)生危險(xiǎn)性。Lai SW等［13］對(duì)5 169例20～ 84歲的首發(fā)急性胰腺炎患者進(jìn)行研究，以20 676例性別、年齡相匹配的非急性胰腺炎患者作為對(duì)照，使用佐匹克隆定義為在診斷為急性胰腺炎前30天至少一次處方佐匹克隆。未曾處方佐匹克隆定義為“未曾使用”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整潛在的混雜因素后，與未曾使用佐匹克隆組比較，使用佐匹克隆組發(fā)生急性胰腺炎危險(xiǎn)性的調(diào)整 OR值為 2.36（95%CI 1.70～ 3.28）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與未曾使用佐匹克隆及沒有酒精相關(guān)疾病及膽結(jié)石的患者比較，使用佐匹克隆及伴有酒精相關(guān)疾病及膽結(jié)石的患者發(fā)生急性胰腺炎危險(xiǎn)性的調(diào)整OR值增至14.44 （95%CI 7.47～ 27.89）。

9　急性間質(zhì)性腎炎

Hussain N等［14］報(bào)告 1例軀體健康的年輕男性，服用佐匹克隆后出現(xiàn)無尿性急性腎功能衰竭，需要血液透析，腎活檢示急性間質(zhì)性腎炎，腎間質(zhì)有明顯的嗜酸性細(xì)胞浸潤，停服佐匹克隆和加服糖皮質(zhì)激素后，腎功能恢復(fù)正常。

10　戒斷癥狀

有學(xué)者對(duì)54例佐匹克隆依賴患者研究發(fā)現(xiàn)，失眠（46.0%）、易怒（25.3%）和焦慮（23.0%）是最常見的戒斷癥狀。也有肌痛、震顫、惡夢(mèng)、心悸、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、出汗、現(xiàn)實(shí)解體感等，罕見痙攣、肌肉顫抖、意識(shí)模糊等［15-16］。

Wong CP等［17］報(bào)道佐匹克隆戒斷致譫妄1例，系老年女性，因充血性心力衰竭入院，在住院期間發(fā)生譫妄，多種檢查未見異常，最后診斷為佐匹克隆撤藥致譫妄，重新使用低劑量佐匹克隆，譫妄完全緩解。

已有幾例佐匹克隆戒斷致癲癇發(fā)作的報(bào)道。王宏敏等［18］報(bào)告1例23歲女性患者臨近高考睡眠不好，自行在藥店購買佐匹克隆，最初偶有使用，后因有不悅經(jīng)歷，劑量逐漸增加，最高時(shí)達(dá)到每日20片，間斷性使用5年，停藥后出現(xiàn)抽搐發(fā)作。Aranko K等［19］報(bào)道1例39歲男性佐匹克隆濫用患者，日劑量60～ 90 mg，突然停藥后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。郭曉賢等［20］報(bào)道1例25歲男性失眠患者連續(xù)服用佐匹克隆6個(gè)月，劑量15～ 37.5 mg不等，最大量達(dá)180 mg，突然停藥2天后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，給予口服卡馬西平0.1 g，每日2次，未再出現(xiàn)肢體抽搐發(fā)作。佐匹克隆戒斷致癲癇發(fā)作的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，可能是由于應(yīng)用佐匹克隆增加了γ-氨基丁酸（GABA）的抑制功能，使得興奮性傳遞功能代償性增加，突然停藥后GABA抑制中樞作用下降，興奮性神經(jīng)傳遞功能相對(duì)增加誘發(fā)癲癇發(fā)作［21］。

11　過敏反應(yīng)

11.1面部水腫

孫振曉等［22］報(bào)道1例64歲女性患者因失眠癥應(yīng)用佐匹克隆7.5 mg/晚治療，2天后出現(xiàn)面部水腫，停藥6天后消失，再次用藥2天后又出現(xiàn)面部水腫，再次停藥后消失。佐匹克隆導(dǎo)致面部水腫的機(jī)制未明，可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，藥物作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合，形成致敏源，與體內(nèi)致敏性抗體在細(xì)胞表面融合發(fā)生反應(yīng)，引起組胺、血漿激肽、5-羥色胺、前列腺素等介質(zhì)釋放，使血管通透性增加，從而引起組織水腫。

11.2皮疹

筆者曾遇到1例62歲男性失眠癥患者每晚服用佐匹克隆7.5 mg，7天后胸背部、雙上肢出現(xiàn)散在性丘疹，瘙癢，停藥2天后消退。

12　致畸和哺乳

12.1致畸

Diav-Citrin O等［23］前瞻性觀察和隨訪40例妊娠期服用佐匹克隆的婦女，并與對(duì)照組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其重度致畸率與對(duì)照組無顯著差異（0/31 （0%）∶1/37（2.7%））。對(duì)此，尚需進(jìn)一步觀察。

12.2對(duì)哺乳的影響

有關(guān)哺乳期婦女服用佐匹克隆對(duì)新生兒的影響尚未見臨床報(bào)道，僅見藥代動(dòng)力學(xué)研究。Matheson I等［24］給12例產(chǎn)后早期哺乳期婦女服用單一劑量佐匹克?。?.5 mg），探討其乳汁分泌情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳汁/血清佐匹克隆曲線下面積（AUG）比率為（0.51± 0.09），個(gè)體間乳汁/血清佐匹克隆濃度比率有顯著個(gè)體差異（0.41～ 0.70），與非孕婦比較，產(chǎn)后婦女的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，其血藥峰濃度明顯升高，其乳汁藥物濃度達(dá)峰時(shí)間晚于血清。假設(shè)每日攝入0.15 L/kg乳汁，乳汁中的佐匹克隆100%吸收，則嬰兒攝入佐匹克隆的劑量是母親攝入體質(zhì)量調(diào)整劑量的1.4%。提示佐匹克隆可通過乳汁分泌，有可能對(duì)哺乳嬰兒造成不良影響，故建議哺乳婦女停藥或采取非母乳喂養(yǎng)。

13　過量

13.1中毒癥狀

佐匹克隆過量可出現(xiàn)笨拙、情緒改變、鎮(zhèn)靜作用、頭暈乏力、頭痛、虛弱、呼吸困難、低血壓、心肌缺血、心律失常、意識(shí)喪失等，嚴(yán)重時(shí)可致死［25-27］。

Reith DM等［28］分析新西蘭2001年200例中毒死亡者，39例涉及鎮(zhèn)靜催眠藥，佐匹克隆12例。佐匹克隆是第6位最常見中毒死亡的藥物，其致死毒性與苯二氮類藥物無顯著差異。Bramness JG等［29］報(bào)道1例 72歲因支氣管肺癌出現(xiàn)呼吸衰竭的女性患者，因吞服佐匹克隆200～ 350 mg死亡，尸檢股動(dòng)脈血測(cè)定，佐匹克隆濃度為1.9 mg/L （4.8 mmol/L）。Meatherall RC［30］報(bào)道1例72歲男性肺癌患者在住院期間吞服90 mg佐匹克隆自殺致死，在吞服后4～ 10小時(shí)期間死亡。氣相色譜法測(cè)定其股動(dòng)脈血、心臟血液、玻璃體液、尿及膽汁血藥濃度分別為為 254，408，94，7.33及114.7 ng/mL。Boniface PJ等［31］報(bào)道2例佐匹克隆過量致死，其血液佐匹克隆濃度高于1.4～ 3.9 mg/L，肝臟血藥濃度分別為0.81 mg/kg及8.7 mg/kg，胃內(nèi)容物分別含135 mg及133 mg。

13.2高鐵血紅蛋白血癥及溶血性貧血

佐匹克隆過量可引起高鐵血紅蛋白血癥及溶血性貧血。Fung HT等［32］報(bào)道2例佐匹克隆過量致高鐵血紅蛋白血癥，1例為43歲女性，吞服佐匹克隆100片（7.5 mg/片），其基礎(chǔ)生命體征、體格檢查、胸部X片及心電圖檢查正常。吞服2小時(shí)后，其高鐵血紅蛋白血癥水平為9.8%，14小時(shí)后，出現(xiàn)口唇及指端紫紺，活動(dòng)后出現(xiàn)呼吸困難，吞服16小時(shí)后采血，血樣呈黑褐色，血液高鐵血紅蛋白血癥水平達(dá)23.8%，用亞甲藍(lán) 1 mg/kg治療兩次，第2次用藥后不久，高鐵血紅蛋白水平降至3.6%。另1例為30歲女性，吞服佐匹克隆150～ 200片（7.5 mg/片）50小時(shí)后入急診科，其生命體征及體格檢查正常，吞服52小時(shí)后其血液高鐵血紅蛋白水平為5.2%，又過1小時(shí)，達(dá)到峰值10.4%，對(duì)癥處理后恢復(fù)。Chan TY［33］綜合分析佐匹克隆過量致6例高鐵血紅蛋白血癥，1例伴發(fā)溶血性貧血。Kung SW等［34］報(bào)道佐匹克隆可致高鐵血紅蛋白血癥及腎損害。Fung HT等［35］報(bào)道1例46歲女性患者吞服佐匹克隆50～ 100片（7.5 mg/片），發(fā)生溶血性貧血，間接膽紅素及乳酸脫氫酶升高，觸珠蛋白降低及網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。佐匹克隆過量引起高鐵血紅蛋白血癥的機(jī)制未明，可能是由于過量應(yīng)用佐匹克隆，其代謝產(chǎn)物N-氧化-佐匹克隆形成過多，從而引起紅細(xì)胞過度氧化應(yīng)激所致［32-33］。

13.3房室傳導(dǎo)阻滯

Regouby Y等［36］報(bào)道佐匹克隆中毒致房室傳導(dǎo)阻滯1例。

佐匹克隆可引起味覺障礙、譫妄、昏迷、嚴(yán)重激越、記憶損害、睡行癥、呼吸抑制、急性胰腺炎、急性間質(zhì)性腎炎、戒斷癥狀、過敏反應(yīng)、致畸和對(duì)哺乳的影響等多種不良反應(yīng)，臨床上在應(yīng)用該藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，以減輕患者的痛苦。

［1]喻東山，葛茂宏.精神科合理用藥手冊(cè)［M］.2版.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2011：386-387.

［2]王希林.抑郁癥合理用藥590問［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2009：97.

［3］葉金朝.佐匹克隆引起味覺障礙［J］.中國新藥雜志，1996，5（6）：450.

［4］David M，Breton JL，Guy I，et al.Zopiclone and delirium：a case report［J］.Therapie，1998，53（1）：78-80.

［5]劉茂柏，郭瑛.佐匹克隆致譫妄1例［J］.海峽藥學(xué)，1997，9（2）：111.

［6]Hintzen AK，Nielsen F，Rüther E，et al.Coma after single dose of zopiclone［J］.Am J Addict，2012，21（3）：291.

［7］Hillyard SG，Barrera-Groba C，Tighe R.Intralipid reverses coma associated with zopiclone and venlafaxine overdose［J］.Eur J Anaesthesiol，2010，27（6）：582-583.

［8］Moloney I，Breen EG，El Hassan H，et al.Extreme agitation occurring with zopiclone［J］.Ir Med J，2007，100（6）：511.

［9]Fava GA.Amnesic syndrome induced by zopiclone［J］.Eur J Clin Pharmacol，1996，50（6）：509.

［10]Isawa S，Suzuki M，Uchiumi M，et al.The effect of zolpidem and zopiclone on memory［J］.Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi，2000，20（2）：61-69.

［11]Ferentinos P，Paparrigopoulos T.Zopiclone and sleepwalking ［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2009，12（1）：141-142.

［12]韓銳，付桂英，王靜，等.佐匹克隆導(dǎo)致呼吸抑制1例［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2015，39（6）：489.

［13]Lai SW，Lai HC，Lin CL，et al.Zopiclone use associated with increased risk of acute pancreatitis：a case-control study in Taiwan［J］.Int J Clin Pract，2015，1.doi：10.1111/ijcp.12689.

［14]Hussain N，MacKinnon M，Akbari A.Zopiclone-induced acute interstitial nephritis［J］.Am J Kidney Dis，2003，41（5）：E17.

［15]林明.佐匹克隆的濫用和成癮傾向［J］.中國藥物依賴性雜志，2007，16（3）：226-229.

［16]Joner IR，Sullivan G.Physical dependence on zopiclone：case reports［J］.BMJ，1998，316（10）：117.

［17］Wong CP，Chiu PK，Chu LW.Zopiclone withdrawal：an unusual cause of delirium in the elderly［J］.Age Ageing，2005，34 （5）：526-527.

［18]王宏敏，杜江，孫海明，等.佐匹克隆濫用致依賴1例［J］.中國新藥與臨床雜志，2012，31（12）：759-760.

［19]Aranko K，Henriksson M，Hublin C，et al.Misuse of zopiclone and convulsions during withdrawal［J］.Pharmacopsychiatry，1991，24（4）：138-140.

［20］郭曉賢，于生元.口服佐匹克隆片6個(gè)月驟停致癲癇發(fā)作1例［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2010，7（1）：65-66.

［21]劉逢山.可致藥源性癲癇的藥物分析［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15 （12）：1856.

［22]孫振曉，于相芬.佐匹克隆致面部水腫 1例［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2015，12（8）：51-52.

［23]Diav-Citrin O，Okotore B，Lucarelli K，et al.Pregnancy outcome following first-trimester exposure to zopiclone：a prospective controlled cohort study［J］.Am J Perinatol，1999，16（4）：157-160.

［24]Matheson I，Sande HA，Gaillot J.The excretion of zopiclone into breast milk［J］.Br J Clin Pharmacol，1990，30（2）：267-271.

［25]Stahl SM.精神藥理學(xué)精要：處方指南［M］.于欣，司天梅，譯.2 版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：462.

［26]崔玉順.16例佐匹克隆急性中毒的急救護(hù)理［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014，5（3）：160-161.

［27］孟瑞，盧敏.佐匹克隆中毒32例的救治體會(huì)［J］.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31（11）：874-875.

［28]Reith DM，F(xiàn)ountain J，McDowell R，et al.Comparison of the fatal toxicity index of zopiclone with benzodiazepines［J］.J Toxicol Clin Toxicol，2003，41（7）：975-980.

［29]Bramness JG，Arnestad M，Karinen R，et al.Fatal overdose of zopiclone in an elderly woman with bronchogenic carcinoma ［J］.J Forensic Sci，2001，46（5）：1247-1249.

［30］Meatherall RC.Zopiclone fatality in a hospitalized patient［J］.J Forensic Sci，1997，42（2）：340-343.

［31]Boniface PJ，Russell SG.Two cases of fatal zopiclone overdose ［J］.J Anal Toxicol，1996，20（2）：131-133.

［32］Fung HT，Lai CH，Wong OF，et al.Two cases of methemoglobinemia following zopiclone ingestion［J］.Clin Toxicol（Phila），2008，46（2）：167-170.

［33］Chan TY.Zopiclone induced methemoglobinemia and hemolytic anemia［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2014，52（5）：402-406.

［34]Kung SW，Tse ML，Chan YC，et al.Zopiclone-associated methemoglobinemia and renal impairment［J］.Clin Toxicol（Phila），2008，46（10）：1099-1100.

［35]Fung HT，Lai CH，Wong OF，et al.Hemolytic anemia after zopiclone overdose［J］.Clin Toxicol（Phila），2009，47（9）：902-903.

［36]Regouby Y，Delomez G，Tisserant A.Auriculo-ventricular block during voluntary poisoning with zopiclone［J］.Therapie，1989，44（5）：379-380.

Progress in Understanding of Adverse Reactions of Zopiclone

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；22013 Grade of Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

With the extensive clinical use of zopiclone，the understanding of its adverse reaction is constantly profound.This paper reviews the adverse reactions induced by or associated with zopiclone，such as dysgeusia，delirium，coma，extreme agitation，memory lesion，sleepwalking，respiratory depression，acute pancreatistis，acute interstitial nephritis，withdrawal symptoms，allergic reaction，teratogenicity and breastfeeding.

Zopiclone；Adverse Reaction；Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.01.008

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com

2015-09-07）