基于XGBoost 算法的2型糖尿病精準(zhǔn)預(yù)測(cè)模型研究

張洪俠，郭 賀，王金霞，徐巖艷，呂 斌，閆 東，常 佳，胡光瑞，王 雪，李洪軍，劉天戟*，李燕林，趙志強(qiáng)，牛曉強(qiáng)

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130033；2. 北京青梧桐健康科技有限公司)

近年來，我國糖尿病患病率逐年增加，研究表明我國成人糖尿病患病率目前為10.9%，其中新診斷糖尿病患病率6.9%，既往已知糖尿病患病率4.0%，40歲以下糖尿病患病率高達(dá)5.9%[1]，糖尿病發(fā)病年輕化趨勢(shì)嚴(yán)重，由糖尿病引發(fā)的心腦血管疾病的發(fā)病率也逐年提高，提前進(jìn)行糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，對(duì)高危人群進(jìn)行早期干預(yù)以降低糖尿病的發(fā)病率無疑是當(dāng)前亟待解決的問題。

XGBoost是極端梯度上升( eXtreme Gradient Boosting)的簡稱，是一種基于梯度 Boosting 的集成學(xué)習(xí)算法，其原理是通過弱分類器的迭代計(jì)算實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的分類效果[2]。它是兼具線性模型和Boosted Tree模型的一種優(yōu)化模型 。XGBoost模型目前被機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)學(xué)等專家廣泛應(yīng)用于人工智能、數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)等領(lǐng)域[3]。影響糖尿病發(fā)生發(fā)展的因素有很多，如年齡、生活方式、肥胖、基因易感性等，本文結(jié)合人群體檢數(shù)據(jù)及基因檢測(cè)數(shù)據(jù)探討及評(píng)價(jià)應(yīng)用XGBoost模型預(yù)測(cè)糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象及分組

在我院體檢中心進(jìn)行常規(guī)體檢的人員當(dāng)中招募53名2型糖尿病患者和93名非糖尿病患者，年齡區(qū)間在18-65歲之間。本研究項(xiàng)目已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與研究的志愿者均簽訂知情同意書。

1.2方法

1.2.1健康自測(cè)問卷 所有志愿者均填寫中華醫(yī)學(xué)會(huì)健康管理學(xué)分會(huì)推薦使用的《健康體檢自測(cè)問卷》[4]。

1.2.2體檢項(xiàng)目檢查 體檢項(xiàng)目包括內(nèi)科、外科、血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝功、腎功、心電、腹部超聲、胸片等項(xiàng)檢查，體檢項(xiàng)目在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院體檢中心、檢驗(yàn)科、超聲科、放射科等進(jìn)行。不同的志愿者體檢項(xiàng)目不完全相同，但是志愿者的體檢項(xiàng)目均有血糖和尿常規(guī)兩個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目。

1.2.3糖尿病易感基因多態(tài)性檢測(cè) 單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP) 是人類基因組中最常見的基因多態(tài)性，是繼RFLP,STR之后的第3代遺傳學(xué)標(biāo)記。它是指單個(gè)堿基的缺失、插入以及單個(gè)堿基的置換。也就是一個(gè)堿基對(duì)的差異。常以二等位基因的形式出現(xiàn)。我們對(duì)所有志愿者進(jìn)行糖尿病易感基因的基因多態(tài)性質(zhì)譜檢測(cè)，基因質(zhì)譜檢測(cè)在北京青梧桐健康科技有限公司進(jìn)行，所選SNP是根據(jù)文獻(xiàn)得出(見表1)[5-8]。

表1 糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)基因信息表

1.2.3.1基因組DNA提取 EDTA抗凝血0.2 ml，采用康為世紀(jì)的全基因組DNA提取試劑盒提取外周血DNA，紫外分光光度計(jì)檢測(cè)OD260/280，比值在1.6-1.8，表明樣品純度較高，可做后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

1.2.3.2PCR擴(kuò)增及純化 從Pubmed中檢索待測(cè)基因序列，利用Assay Designer(Sequenom)軟件包對(duì)每個(gè)待測(cè)位點(diǎn)均設(shè)計(jì)1對(duì)引物(由北京青梧桐健康科技有限公司提供)。 PCR反應(yīng)體系：所有需要檢測(cè)的DNA樣本均稀釋到10 ng/μl， 取1 μl DNA樣本，將其與1.8 μl ddH2O、0.5 μl PCR緩沖液(含20 mmol/L MgCl2)、0.1 μl 的25 mmol/L dNTP、0.4 μl 25 mmol/L MgCl2、1 μl PCR引物以及0.2 μl Hotstar 酶(Roche)混合在一起。PCR反應(yīng)條件：95 ℃ 2 min；95 ℃ 30 sec，56 ℃ 20 sec，72 ℃ 60 sec，共45個(gè)循環(huán)；最終72℃ 5min。PCR擴(kuò)增后，剩余的dNTP將被去磷酸消化掉，反應(yīng)體系包括1.53 μl ddH2O、0.17 μl SAP緩沖液、0.3 Unit 堿性磷酸酶SAP(Agena Biosciencr)。該反應(yīng)在37℃ 進(jìn)行40 min， 然后85℃ 5 min使酶失活。

1.2.3.3待測(cè)位點(diǎn)的PEX反應(yīng) 反應(yīng)體系：0.94 μl 延伸引物(由北京青梧桐健康科技有限公司提供)、0.2 μl 10 X Gold緩沖液、0.2 μl 終止反應(yīng)液、0.041 μl iPLEX酶(Sequenom)以及0.619 μl ddH2O。反應(yīng)條件：94 ℃ 30 sec；94 ℃ 5 sec，52 ℃ 5 sec，80 ℃ 5 sec 5個(gè)循環(huán)，共40個(gè)循環(huán)；最終72℃ 3 min。在終止反應(yīng)物中加入6 mg 陽離子交換樹脂(Sequenom)脫鹽，混合后加入16 μl ddH2O懸浮。

1.2.3.4樣本分析 使用MassARRAY Nanodispenser(Sequenom)將最終的分型產(chǎn)物點(diǎn)樣到一塊384孔的spectroCHIP (Sequenom)上，并用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行分析。最終結(jié)果由 MassARRAY RT軟件系統(tǒng)(版本號(hào)4.0)實(shí)時(shí)讀取，并由MassARRAY Typer軟件系統(tǒng)(版本號(hào)4.0)完成基因分型分析。

1.2.3.5等位基因判別 通過MALDI-TOF-MS檢測(cè)，各個(gè)引物及其PEX產(chǎn)物可形成2個(gè)(純合子)或3個(gè)(雜合子)信號(hào)峰，計(jì)算各個(gè)產(chǎn)物峰與相應(yīng)的引物峰之間的m/z之差，得知所延伸的堿基的類型，可推斷該SNP位點(diǎn)的基因型。

1.2.4運(yùn)用XGBoost模型建立糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

1.2.4.1數(shù)據(jù)預(yù)處理 原始數(shù)據(jù)有699維的特征，部分特征列缺失數(shù)據(jù)嚴(yán)重，將數(shù)據(jù)缺失超過20%的特征列刪除，剩余92列。包含所有的SNP數(shù)據(jù)，年齡性別等個(gè)人信息，以及部分生化檢驗(yàn)信息。數(shù)據(jù)中的缺失值全部填充為0。

1.2.4.2特征提取 我們對(duì)特征列做進(jìn)一步處理，首先剔除姓名、登記號(hào)、體檢日期三個(gè)與體檢指標(biāo)無關(guān)的特征列。剩余的特征中，我們只保留特征內(nèi)容為數(shù)值型，而非字符型的特征列，總共得到61列。此外，我們還對(duì)SNP位點(diǎn)進(jìn)行編碼，每個(gè)SNP位點(diǎn)有三種類型，因而對(duì)于每個(gè)SNP特征列，編碼后形成三個(gè)新的特征列。

1.2.4.3樣本劃分 我們隨機(jī)將數(shù)據(jù)劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，其中80%的樣本為訓(xùn)練集，其余為測(cè)試集。

1.2.4.4機(jī)器學(xué)習(xí)建模 我們使用XGBoost模型來進(jìn)行建模與預(yù)測(cè)。傳統(tǒng)GBDT在優(yōu)化時(shí)只用到一階導(dǎo)數(shù)信息，XGBoost則同時(shí)用到了一階和二階導(dǎo)數(shù)的信息。XGBoost在代價(jià)函數(shù)里加入了正則項(xiàng)，用于控制模型的復(fù)雜度。正則項(xiàng)降低了模型的方差，使學(xué)習(xí)出來的模型更加簡單，防止過擬合。XGBoost還借鑒了隨機(jī)森林列抽樣的做法，能降低過擬合。隨機(jī)森林的原理是隨機(jī)建立大量的分類樹，每棵樹單獨(dú)對(duì)樣本進(jìn)行分類，最終分類結(jié)果由每棵樹各自的分類結(jié)果通過投票確定。隨機(jī)森林算法提高了分類的準(zhǔn)確性，且結(jié)果穩(wěn)健，易于調(diào)整參數(shù)，但運(yùn)行速度較慢。

1.3分析

1.3.1模型正確率的計(jì)算 我們采用準(zhǔn)確率為指標(biāo)來評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效果，定義公式如下：正確率=預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)/總樣本數(shù)*100%。XGBoost模型預(yù)測(cè)得到的值為0-1之間的小數(shù)，將其二值化，0.5以上的定為1，0.5以下的設(shè)為0。二值化后預(yù)測(cè)值與實(shí)際值進(jìn)行比較，計(jì)算正確率。

1.3.2特征重要性評(píng)估法 通過 XGBoost 建?？梢耘袛嗝總€(gè)特征變量對(duì)模型的貢獻(xiàn)程度，從而判斷哪些特征變量對(duì)于糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響更為顯著。以數(shù)字代號(hào)對(duì)應(yīng)的體檢指標(biāo)如表2所示。

2 結(jié)果

2.1模型正確率

根據(jù)公式運(yùn)用測(cè)試集檢測(cè)，最后的正確率約為86.6%。

2.2特征重要性評(píng)估結(jié)果

圖1為XGBoost模型的特征重要性評(píng)估。其中，排在前16位的重要特征有15位都是體檢特征，如血糖、甘油三酯、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等。之后的重要特征以SNP為主。

表2 特征代號(hào)對(duì)應(yīng)的體檢特征名稱

圖1 xgboost模型的特征重要性評(píng)估

3 討論

國內(nèi)外糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型很多，有建模方法為Logistic回歸模型的墨西哥后裔美國人和非西班牙白種人糖尿病發(fā)病預(yù)測(cè)模型、日籍美國人個(gè)體糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型、芬蘭人群DM個(gè)體危險(xiǎn)評(píng)分模型；有建模方法為Cox回歸模型的適用于中國臺(tái)灣人的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型；有建模方法為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的糖尿病和糖耐量受損的個(gè)體發(fā)病預(yù)測(cè)模型[9]，上述建模方法各有利弊。本文采用的XGBoost是一種 Gradient Boosting 算法的快速實(shí)現(xiàn)，它能夠充分利用多核 CPU 進(jìn)行并行計(jì)算，同時(shí)在算法上進(jìn)行改進(jìn)以提高精度。

特征重要性評(píng)估結(jié)果顯示，對(duì)模型貢獻(xiàn)前三名的變量依次是空腹血糖、甘油三酯和SLC30A8基因rs13266634-C位點(diǎn)的等位基因。高血糖是糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的最明顯的特征，眾多研究表明高甘油三酯血癥也與糖尿病發(fā)病密切相關(guān)[10]。SLC30A8基因，位于8號(hào)染色體(8q24)，是鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白8(ZnT-8)的編碼基因，能夠特異性地在胰島β細(xì)胞中表達(dá)。ZnT-8能促進(jìn)鋅從胰島β細(xì)胞的胞漿進(jìn)入含有胰島素的分泌顆粒，參與胰島素的分泌。如果SLC30A8基因變異致ZnT-8的結(jié)構(gòu)和功能異常，就會(huì)使胰島素分泌減少、胰高糖素分泌增加，導(dǎo)致血糖增高。研究證實(shí)SLC30A8增加2型糖尿病易感性可能是通過影響胰島β細(xì)胞功能使其紊亂、影響ZnT-8蛋白的功能從而導(dǎo)致鋅離子濃度發(fā)生變化和致胰島β細(xì)胞對(duì)前胰島素加工障礙所介導(dǎo)的。近期國內(nèi)多項(xiàng)研究表明SLC30A8基因CC基因型及等位基因C是2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素[11,12]，與我們的XGBoost糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型一致。同時(shí)，應(yīng)用測(cè)試集進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)XGBoost糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度是86.6%，說明XGBoost糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型不但運(yùn)算速度快，同時(shí)準(zhǔn)確度也較高，對(duì)今后進(jìn)一步臨床推廣具有現(xiàn)實(shí)意義。

另外，本研究的XGBoost糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的特征重要性評(píng)估顯示：糖化血紅蛋白、年齡、總膽固醇分別排在第9位、第12位和第15位，說明高糖化血紅蛋白、高齡和高膽固醇血癥這三個(gè)變量對(duì)該模型的貢獻(xiàn)量較大，白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)模型的貢獻(xiàn)量排在第16位，考慮可能與糖尿病容易并發(fā)各種感染而引起的白細(xì)胞數(shù)增多有關(guān)。但對(duì)模型貢獻(xiàn)量排名前14的變量中還有紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞平均體積、紅細(xì)胞體積分布寬度、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量、血小板平均體積、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度、堿性磷酸酶，由于本研究樣本量不大，模型還需不斷優(yōu)化，因而這些變量對(duì)模型貢獻(xiàn)的機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，從模型的分類預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度方面來看，本研究搭建 XGBoost糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是成功的，具有良好的穩(wěn)定性、較高的預(yù)測(cè)精度及運(yùn)行的高效性，可以提前預(yù)警糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)可給予精準(zhǔn)健康干預(yù)，模型具有很強(qiáng)的可操作性和推廣性。本研究數(shù)據(jù)樣本量有限，后續(xù)研究中將逐漸擴(kuò)大樣本量以建立預(yù)測(cè)效果更為準(zhǔn)確的XGBoost模型。

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