IL—17在干眼發(fā)病中的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

梅歡 金龍山 金花 沈貞女 李英俊

摘要干眼是一種由多因素引起的淚液質(zhì)和量及動力學(xué)異常的眼淚和眼表面異常疾病。研究表明，IL-17是最新發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素家庭成員之一，主要由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，具有強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞的獨特作用，以及促進(jìn)IL-17調(diào)節(jié)前炎性因子、趨化因子等多種細(xì)胞因子的釋放作用，在干眼發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用。文章旨在回顧IL-17在干眼發(fā)病中的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞干眼；炎性因子；IL-17

干眼是臨床上常見的明顯影響人們生活質(zhì)量的慢性眼表疾病，因此，對干眼的誘發(fā)因素、發(fā)病機(jī)制及其治療方案也在不斷地探索研究。國際干眼工作組在2007年將干眼定義為：多因素引起的淚液分泌過少或蒸發(fā)過度、淚液組成成分改變及動力學(xué)改變，導(dǎo)致瞼內(nèi)眼表面損害及相關(guān)伴隨癥狀的一組淚膜紊亂疾病總稱。2012年亞洲干眼學(xué)會對1996-2007年的干眼定義做了進(jìn)一步擴(kuò)展，強(qiáng)調(diào)了“干眼是多因素疾病，其特征在于不穩(wěn)定的淚膜引起各種癥狀和（或）視覺障礙，可能伴有眼表損傷”。目前眼干、痛、癢、流淚、畏光、燒灼感、視疲勞、視物模糊，嚴(yán)重者可出現(xiàn)繼發(fā)感染、角膜新生血管形成、角膜潰瘍性穿孔等為其主要臨床癥狀，可影響視力甚至致盲。

炎癥是干眼發(fā)病中的最關(guān)鍵因素，尤其是IL-17在干眼病中起到至關(guān)重要的作用。IL-17是最新發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素家族成員之一，主要是由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的一種具有強(qiáng)大的致炎作用的細(xì)胞因子，被認(rèn)為參與了機(jī)體多種炎性疾病的發(fā)展。研究表明IL-17強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞的獨特作用，以及促進(jìn)趨化因子、IL-17調(diào)節(jié)前炎性因子等多種炎性介質(zhì)的釋放作用，在干眼發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用。本文主要介紹IL-17在干眼發(fā)病中的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

干眼的發(fā)病機(jī)制

誘發(fā)干眼的發(fā)病因素有很多，根據(jù)相關(guān)研究顯示，干眼發(fā)病與性別、年齡、工作及生活環(huán)境、眼科手術(shù)、眼表疾病、自身免疫性疾病、隱形眼鏡的使用、感染、眼藥水濫用、長時間閱讀及使用視頻終端等因素有關(guān)。目前研究表明，干眼的發(fā)病機(jī)制主要由炎性因子、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、多種免疫細(xì)胞、性激素分泌失調(diào)等共同參與。干眼的核心機(jī)制是由淚膜的不穩(wěn)定性和淚液的高滲透性驅(qū)動的，其中最主要的是炎性因子在干眼中通過激活相關(guān)傳導(dǎo)信號通路，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，并形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致眼表的慢性反復(fù)發(fā)作炎性反應(yīng)。

炎性因子

炎性因子（包括白細(xì)胞介素一1、6、8，a和β腫瘤壞死因子等）在干眼患者的淚液和結(jié)膜上皮中較正常人明顯高表達(dá)，干眼患者癥狀越重，其淚液和結(jié)膜上皮中的炎性因子表達(dá)水平越高。IL-1（IL-1 a和IL-1β）作為一種重要炎性介質(zhì)，除了與受體結(jié)合后誘導(dǎo)多種炎性因子（如IL-6、IL-8、TNF-a）及基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，還參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如絲裂原激活的蛋白激酶通路、蛋白激酶c通路、PDK通路等）介導(dǎo)的生物效應(yīng)發(fā)生。Peek等研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在干眼患者的唾液腺、淚腺等組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，IL-6與IL-6R結(jié)合形成的受體復(fù)合物可活化磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子一3轉(zhuǎn)錄，將細(xì)胞外信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，從而使輔助性T淋巴細(xì)胞17分泌IL-17等炎性因子，加重炎性反應(yīng)與細(xì)胞凋亡，是干眼發(fā)病的重要因素。IL-17是包括干眼在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的誘發(fā)因素之一，Pflugfelder等研究表明，IL-17可通過破壞角膜上皮細(xì)胞屏障和誘導(dǎo)其他促炎因子釋放，促進(jìn)干眼的發(fā)病。TNF-a是一種重要的參與炎性反應(yīng)的單核因子，可促進(jìn)并調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化生長。通過對比干眼患者18例和正常人14例淚液中TNF-a和IL-6表達(dá)水平的差異性研究，Yang等發(fā)現(xiàn)實驗組中以上炎性因子的表達(dá)水平相較于正常人升高。此外，另有研究表明在干眼患者淚液中，白細(xì)胞介素2、4、5、10與.v干擾素等炎性因子呈高表達(dá)狀態(tài)。IL-17

IL-17的簡介：IL-17是目前發(fā)現(xiàn)較晚的由多種細(xì)胞（包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等）分泌的一種參與炎性反應(yīng)的微調(diào)因子。IL-17家族目前主要是由IL-17A～I(xiàn)L-17F 6個亞型組成。人IL-17是一種染色體定位于2q31上的分子量約為15～22 kD的同源雙聚體，其本質(zhì)是一種含有155個氨基酸的糖蛋白。人IL-17受體在人體內(nèi)較其他已分離出來的受體家族分布廣泛。目前，IL-17R（IL-17受體）家族主要由IL-17RA～I(xiàn)L-17RE 5個成員構(gòu)成。IL-17RA與IL-17RC組成的復(fù)合物是IL-17A和IL-17F共享的受體。而其他4個家族成員各有其特異性受體。Th17細(xì)胞、NKT細(xì)胞、y8 T細(xì)胞、單核細(xì)胞等都能分泌產(chǎn)生IL-17E。其中CD4+Th17細(xì)胞是分泌IL-17的主要細(xì)胞類型。研究表明，IL-17參與感染、腫瘤、多種自身免疫性疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）等的發(fā)生發(fā)展，它亦作為一種重要的促炎因子，在相應(yīng)組織器官中啟動其強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞的獨特作用，加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對抗原的反應(yīng)，促進(jìn)IL-1、IL-6及TNF-a等炎性因子的釋放，破壞宿主體內(nèi)微環(huán)境，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體自身免疫功能紊亂，從而損害相應(yīng)靶器官或靶組織。

IL-17在干眼病中的作用機(jī)制：當(dāng)處于高滲的淚液環(huán)境中，干眼患者眼表上皮細(xì)胞激活與炎性因子相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路（如MAPK通路），從而使炎性趨化因子、促炎因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等炎性介質(zhì)啟動，這些炎性介質(zhì)使未成熟的APC激活，并促進(jìn)其活化和成熟，誘導(dǎo)其遷移至淋巴組織。在淋巴組織內(nèi)，成熟APC刺激ThO細(xì)胞，從而誘導(dǎo)Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞分別分泌IFN-Y、IL-17，同時進(jìn)一步上調(diào)細(xì)胞間黏附分子、趨化因子、趨化因子受體，促進(jìn)IL-17的分泌，并進(jìn)一步促進(jìn)MMPs、促炎因子的分泌，從而導(dǎo)致眼表上皮損傷加重。高彩鳳等采取PCR-Array法測定包括IL-17A、IL-6、IL-8、IL-22、IL-23 mRNA等眼表輔助性Thl7相關(guān)細(xì)胞因子含量，發(fā)現(xiàn)結(jié)膜中IL-17 A的表達(dá)程度與干眼發(fā)病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明干眼是由Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性炎癥，且在干眼的發(fā)展過程中起重要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類能抑制多種免疫細(xì)胞（包括CD8+T細(xì)胞、DC細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞等）的負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群。近年來在針對小鼠模型的研究中，在去除Tregs T淋巴細(xì)胞之后，最終小鼠模型會出現(xiàn)干眼癥狀。因此Tregs T淋巴細(xì)胞可能成為干眼治療的新靶點細(xì)胞。IL-17抑制Tregs T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而加重干眼眼表炎癥損害。

目前，研究的重點集中在各類信號通路之間的彼此影響及關(guān)聯(lián)，明確其他類型的調(diào)節(jié)細(xì)胞與其抑制T細(xì)胞活化、增殖和致病的特異機(jī)制等方面。

總結(jié)與展望

綜上所述，IL-17參與干眼發(fā)病的核心機(jī)制，在干眼發(fā)病過程中呈高表達(dá)狀態(tài)，繼而激活相關(guān)信號通路，進(jìn)而打破眼表免疫平衡機(jī)制引發(fā)炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致眼表損害。目前認(rèn)為炎癥是干眼發(fā)病的關(guān)鍵因素，這一觀點徹底改變了人們以往對干眼的認(rèn)識，臨床上干眼治療方法也在改變。參與干眼發(fā)病機(jī)制的各種炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)的研究已經(jīng)取得了初步成果，目前亦有學(xué)者開始探索臨床治療干眼的新藥物。但是對于炎性細(xì)胞向眼表遷移的確切機(jī)制、炎性因子參與的各個信號通路之間的聯(lián)系及相互影響等問題都有待深入的研究，解決相關(guān)問題，為人類闡明干眼發(fā)病機(jī)制及干眼的治療帶來新進(jìn)展。