B細胞刺激因子及其特異性受體在ITP發(fā)病機制中的研究進展*

李 林,胡 軍，譚 瀟,2 綜述，鄭 軍△ 審校

(1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/三峽大學(xué)肝膽胰脾外科研究所， 湖北宜昌 443000； 2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤微環(huán)境與免疫治療湖北省重點實驗室， 湖北宜昌 443000)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenicpurpura，ITP)是由自身反應(yīng)性B細胞產(chǎn)生的抗血小板自身抗體與血小板表面相關(guān)的特異性抗原相結(jié)合，導(dǎo)致血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中過度破壞而引起血小板大量減少的一種器官特異性自身免疫性出血性疾病。其發(fā)病機制尚未完全闡明，目前得到較普遍認可的機制包括：血小板生成不足、體液和細胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞及體液和細胞免疫介導(dǎo)的巨核細胞數(shù)量和質(zhì)量異常等。B細胞刺激因子(B cell activating factor，BAFF)是腫瘤壞死因子超家族中的一員，隨著人們對BAFF研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在免疫機制中除具有促進B細胞存活的作用外，還在維持淋巴細胞生發(fā)中心反應(yīng)、抗體類型的轉(zhuǎn)換、T細胞的活化等方面也具有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來大量研究表明，BAFF及其特異性受體(BAFF receptors，BAFF-R)可能在ITP的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。因此，研究BAFF及BAFF-R在ITP發(fā)病機制中的作用及進一步探索相關(guān)新型治療方案，以期控制ITP患者血清中BAFF的表達水平進而延緩疾病的進一步進展。本文旨在對其在ITP中的研究進展進行綜述。

1 BAFF/BAFF-R的結(jié)構(gòu)及功能

BAFF在體內(nèi)以跨膜蛋白(mBAFF)和可溶性蛋白(sBAFF)兩種形式存在，其中跨膜蛋白由285個氨基酸組成，可經(jīng)蛋白酶水解后形成由152個氨基酸組成的可溶性蛋白[1]。BAFF的胞外段與另一腫瘤壞死因子亞家族成員APRIL(aproliferation-inducingligand)的蛋白序列具有33%的同源性[2]。BAFF主要的表達場所是外周血單核細胞，包括巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞及活化的T淋巴細胞等[1,3]。根據(jù)目前國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，BAFF在B淋巴細胞的生長、成熟和動態(tài)平衡中起著至關(guān)重要的作用，并參與調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答的發(fā)生[4-6]。BAFF在細胞表面有3個Ⅲ型跨膜蛋白結(jié)合受體：包括B細胞成熟抗原(B cell maturation antigen、BCMA)、鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子(transmembrane activator and CAML interactor、TACI)及特異性受體BAFF-R(BAFF receptor,BAFF-R)[1,7]，BAFF和APRIL均能夠高親和性地結(jié)合BCMA和TACI，但BAFF還能與BAFF-R結(jié)合[8-9]。BAFF-R在B細胞(除漿細胞)及記憶性T細胞中都有表達，在激活狀態(tài)下可以特異性地與BAFF相結(jié)合[2,10]，BAFF與BAFF-R的結(jié)合分為膜結(jié)合形式和可溶性結(jié)合兩種形式，從而以不同的結(jié)合形式激活靶細胞而發(fā)揮相應(yīng)的功能作用。有研究表明，BAFF可以通過抑制蛋白磷酸酶2A來激活Erk1/2通路促進B細胞的生存與增殖[11]，自分泌的BAFF與BAFF-R結(jié)合還參與了上皮細胞的存活與凋亡過程，通過阻斷其特異性受體以促進體外上皮細胞凋亡[12]。另外，B細胞膜上mBAFF也可通過T細胞表面的BAFF-R激活T細胞，提示mBAFF在細胞與細胞間也具有一定作用[6]。有報道稱，sBAFF與BAFF-R結(jié)合還可以促進炎癥介質(zhì)的表達，同時抑制與巨噬細胞吞噬作用和細胞轉(zhuǎn)移作用等相關(guān)聯(lián)的細胞骨架的運動[13]。

2 BAFF在ITP中的作用

特發(fā)性血小板減少性紫癜又稱免疫性血小板減少性紫癜[14]。ITP患者體內(nèi)血小板自身抗體的靶抗原大部分是GPⅡb /Ⅲa、GPⅠb /Ⅸ復(fù)合體，少部分是血小板糖蛋白，其中50%～70%的ITP患者體內(nèi)可檢測出抗血小板抗體[15]。盡管目前手術(shù)治療方案和其他聯(lián)合治療方案在不斷發(fā)展和完善，但ITP的診療及預(yù)后仍不盡如人意[16-17]，因此探尋ITP的相關(guān)發(fā)病機制及有助于診療的理想指標(biāo)具有十分重要的臨床意義。

BAFF是外周血中B細胞存活及發(fā)育的關(guān)鍵因素之一[18]，BAFF的過表達能破壞B細胞的免疫耐受而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[7,19]。隨著人們對BAFF及其特異性受體的表達與ITP關(guān)系的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)BAFF及其受體參與了ITP發(fā)生、發(fā)展的多個過程并起著極為重要的作用。ZHU等[20]在檢測ITP患者血漿中BAFF和BAFF-mRNA的表達情況時，發(fā)現(xiàn)活動性ITP患者血漿中BAFF和BAFF-mRNA表達水平顯著高于緩解組和對照組；在進一步體外研究中發(fā)現(xiàn)，重組人B細胞刺激因子(rhBAFF)可促進CD19+和CD8+細胞的生存和血小板凋亡及IFN-γ的分泌增加，還發(fā)現(xiàn)能夠通過B細胞活化因子受體融合蛋白(BR3-FC)降低rhBAFF對淋巴細胞、血小板及細胞因子的影響。因此，他們根據(jù)這些結(jié)果推測，BAFF可能通過促進CD19+和CD8+細胞的生存、促進血小板凋亡和IFN-γ的分泌而在ITP中發(fā)揮相關(guān)致病作用；另外，通過BR3-FC阻斷BAFF的作用可能是一個很有前途的治療方法。MIN等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，BAFF-R不僅延長了患者組和對照組B細胞的存活，還極大地促進了ITP患者B細胞的增殖和CD8+T細胞的存活，ITP患者活化的自身反應(yīng)性B細胞和CD4+T細胞中BAFF-R的表達水平均顯著高于對照組，ITP患者的B淋巴細胞與對照組相比其抗凋亡和增殖能力均增強。這些結(jié)果顯示，BAFF-R在ITP患者的發(fā)病中起著重要的作用，可能是由于其在ITP患者體內(nèi)表達失調(diào)導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細胞活化，從而促進了ITP的發(fā)生及發(fā)展。ZHOU等[22]通過對10例慢性ITP患者治療前及治療有效后血清和外周血單個核細胞來源樹突細胞(MoDC)經(jīng)脂多糖活化后的培養(yǎng)上清液中BAFF的表達水平，以及對活化后MoDC的BAFF-mRNA的表達水平進行測定時，發(fā)現(xiàn)ITP患者治療前血清中及MoDC培養(yǎng)上清液中BAFF表達水平和MoDC的BAFF-mRNA相對表達水平為均明顯高于治療后及對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；ITP患者血清及MoDC培養(yǎng)上清液BAFF水平、MoDC的BAFF-mRNA表達水平之間呈正相關(guān)，而與血小板計數(shù)之間均呈現(xiàn)出負相關(guān)。根據(jù)這些結(jié)果，研究者們認為BAFF與慢性ITP病情變化具有密切關(guān)系，慢性ITP患者的MoDC可不依賴T細胞而通過分泌BAFF直接促進B細胞的增殖，并且在慢性ITP患者的抗體產(chǎn)生中可能也發(fā)揮一定作用。

綜合以上研究，表明BAFF參與了ITP的發(fā)生、發(fā)展過程中并起著重要的作用，其也可能是ITP預(yù)后評估的一項重要參考指標(biāo)，可能還為ITP的治療提供了一種新的思路。另外，國外有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，BAFF基因的多態(tài)性也與ITP的發(fā)病也具有一定的關(guān)聯(lián)性。EMMERICH等[23]通過對53例ITP患者血清標(biāo)本中BAFF水平進行測定，發(fā)現(xiàn)ITP患者血清中BAFF表達水平較對照組顯著升高；此外，還對BAFF基因啟動子區(qū)多態(tài)性位點(871)進行了檢測，發(fā)現(xiàn)ITP患者組BAFF-871多態(tài)性基因頻率比正常組高，且該啟動子變異與ITP患者BAFF的高表達具有顯著相關(guān)性。研究者認為，BAFF是ITP發(fā)病的重要因素之一，并且BAFF基因多態(tài)性也與ITP的發(fā)病有關(guān)。ABDEL-HAMID等[24]也發(fā)現(xiàn)，慢性ITP患者和對照者的BAFF-871C/T多態(tài)性基因表達情況具有高度差異性，提示BAFF- 871C/T多態(tài)性基因表達與慢性ITP發(fā)病顯著相關(guān)。有其他研究者也證實了BAFF-871C/T基因多態(tài)性與ITP發(fā)病有關(guān)聯(lián)[25]。以上研究顯示BAFF過表達可能是ITP患者的獨立危險因素，BAFF基因多態(tài)性與ITP的關(guān)聯(lián)也在多地區(qū)得到了驗證，提示BAFF多態(tài)性基因可能是ITP的致病基因。

綜上所述，BAFF及其特異性受體在ITP的發(fā)病機制中體現(xiàn)出了巨大的潛在研究價值，BAFF及特異性其受體參與了ITP發(fā)生及發(fā)展的重要過程，值得進一步深入探究。隨著對BAFF及特異性其受體的進一步研究，將獲取更多與之相關(guān)的信息，明確ITP的發(fā)病機制并能早期采取干預(yù)措施，并為ITP臨床診治提供新的方向與選擇，從而改善其預(yù)后。

3 小 結(jié)

盡管人們越來越重視對ITP的研究，但至今尚未闡明相關(guān)發(fā)病機制，也沒有一種標(biāo)志物有足夠的敏感性和特異性可用于對ITP的預(yù)后進行評估。雖然，B細胞激活因子及其受體在ITP中相關(guān)作用的研究才經(jīng)歷不過短短數(shù)十年，隨著人們對于B細胞激活因子及其受體的研究越來越深入，B細胞激活因子及其受體在ITP中的差異表達使人們越來越確信BAFF及其受體在ITP的發(fā)生及發(fā)展中扮演著極其重要的角色。BAFF特異性地與其受體結(jié)合，對B細胞的存活、增殖、發(fā)育和分化起著關(guān)鍵作用，且BAFF的異常表達與ITP患者血清中自身抗體的產(chǎn)生呈正相關(guān)關(guān)系?？梢姡瑢AFF及其受體BAFF-R的進行深入研究，可能對闡明ITP的相關(guān)發(fā)病機制有極大的幫助，甚至對于BAFF高表達的ITP患者，選擇性靶向BAFF的藥物將可能成為一種新的治療手段，以此為患者提供更加個性化及針對性的治療，以期改變目前預(yù)后不容樂觀的困境。