托珠單抗在血管炎患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀*

夏忠彬 綜述,李國青 審校

(1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科,江蘇揚(yáng)州 225001；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇揚(yáng)州 225001)

血管炎是指原發(fā)于血管壁及其周圍的炎癥引起的一組疾病的總稱。根據(jù)兒童高關(guān)注物質(zhì)(CHCC) 2012年血管炎分類新命名，可分為：大血管炎[巨細(xì)胞動脈炎(GCA)、Takayasu動脈炎(TA)]、中血管炎[結(jié)節(jié)性動脈炎(PAN)、川崎病]、小血管炎[抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎、免疫復(fù)合物血管炎(AAV)]、變異性血管炎(白塞病、COGAN綜合征)、單臟器血管炎(皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎、皮膚動脈炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)血管炎、孤立性主動脈炎)、系統(tǒng)性疾病相關(guān)性血管炎(SLE血管炎、RA血管炎等和類肉瘤血管炎)、可能病因相關(guān)性血管炎。由于血管炎的種類繁多、治療手段較少，且療效及個體差異相對其他疾病較大。雖然現(xiàn)階段生物制劑在治療難治性系統(tǒng)性疾病相關(guān)性血管炎方面取得了很好的效果，但大部分是基于臨床個案報(bào)導(dǎo)及少數(shù)病例對照研究。本文分析了生物制劑之一(托珠單抗注射液-雅美羅)應(yīng)用于治療血管炎的相關(guān)文獻(xiàn)，并就其應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 IL-6在血管炎中的發(fā)病機(jī)制

IL-6是一種重要的多效能細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，該生物活性主要參與調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞增殖、血液病及腫瘤形成。此外相關(guān)研究表明：IL-6可通過引發(fā)炎癥從而導(dǎo)致血管新生。其引發(fā)炎癥機(jī)制需依賴兩種膜蛋白：IL-6受體(IL-6R)及gp130，即一種信號傳感器。然而IL-6的表達(dá)僅在某些特定細(xì)胞間進(jìn)行。當(dāng)缺乏表達(dá)時可通過一種可溶性IL-6R(sIL-6R)與IL-6結(jié)合，繼而與gp130相關(guān)聯(lián)，最終在IL-6R負(fù)性細(xì)胞間發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[1]。

2 托珠單抗在血管炎中的應(yīng)用

2.1托珠單抗在大血管炎中的應(yīng)用 大血管炎(LVV)主要累及大動脈，但其他血管亦可受累，GCA及TA是最普遍的兩種大動脈炎。前者好發(fā)于50歲以上患者，后者則好發(fā)于青年患者，其共同的病理特征為肉芽腫性炎癥。AL-HOMOOD[2]的研究表明:IL-6在GCA及TA的發(fā)病過程中起到了重要作用，其與二者的疾病活動度密切相關(guān)。且該文獻(xiàn)報(bào)道了24例改善病情的抗風(fēng)濕藥物(AZA、MMF及MTX)治療無效的GCA患者，而托珠單抗用于治療反復(fù)發(fā)作及難治性的GCA療效肯定，不良反應(yīng)較少。在報(bào)道的11例TA患者中，使用托珠單抗后，再經(jīng)過病理、影像學(xué)、臨床綜合評估患者，無論新診斷患者或反復(fù)發(fā)作的患者，該藥確實(shí)可抑制TA急性期肝細(xì)胞反應(yīng)物的產(chǎn)生同時抑制其活性，使TA急性期患者病情迅速緩解。CLIFFORD等[3]研究發(fā)現(xiàn)：托珠單抗可改善一小部分TA患者包括使用腫瘤壞死因子α(TNF-α)后的難治性患者的疾病活動度。SCHIAVON等[4]介紹了1例具有TNF-α拮抗劑治療禁忌證的TA合并組織心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅲ/Ⅳ的心肌病患者，使用托珠單抗治療21個月后，以5 mg/d的潑尼松維持，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)提示炎性標(biāo)記物(紅細(xì)胞沉降率、CRP)等大致正常，18F-FDG PET CT也證實(shí)無高代謝證據(jù)，MR亦未提示有新的血管損害。ARITA等[5]等報(bào)道了1例中斷托珠單抗治療后復(fù)發(fā)的TA患者，停藥后出現(xiàn)了多種炎癥因子產(chǎn)生，該效應(yīng)俗稱“炎癥瀑布”。再次使用托珠單抗，隨即使用甲氨喋呤聯(lián)合潑尼松，該患者疾病再次得到持續(xù)性緩解。該病例表明，間斷使用托珠單抗易導(dǎo)致“炎癥瀑布”效應(yīng)，但使用免疫抑制劑聯(lián)合小劑量的潑尼松可預(yù)防疾病再發(fā)。LORICERA等[6]針對22例GCA患者進(jìn)行了回顧性多中心的開放性研究，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的托珠單抗(8 mg·kg-1·月-1)對上述患者實(shí)行干預(yù)，結(jié)果顯示疾病可持續(xù)緩解，且激素使用劑量可減少。OSMAN等[7]通過個案報(bào)導(dǎo)及文獻(xiàn)回顧分析，發(fā)現(xiàn)4例TA合并休克的患者中，使用托珠單抗后，3例患者病情緩解且穩(wěn)定。在文獻(xiàn)回顧中發(fā)現(xiàn)，使用其他生物制劑未達(dá)到持續(xù)緩解的患者中，使用托珠單抗后，緩解率仍可高達(dá)76.7%。同時也發(fā)現(xiàn)使用該藥的同時可減少激素用量。當(dāng)然也有托珠單抗聯(lián)合大劑量激素在緊急冠狀動脈血運(yùn)重建后復(fù)發(fā)的大動脈炎患者中的成功應(yīng)用案例。FERRANTE等[8]介紹了1例TA合并肺動脈高壓(心功能NYHA分級Ⅲ級)的患者，該患者為一年齡46歲的中年女性，初始使用激素聯(lián)合免疫制劑，經(jīng)過6個月治療后血流動力學(xué)及臨床癥狀無任何改善。故按8 mg·kg-1·月-1的劑量使用托珠單抗，8周后疾病活動度及心功能得到明顯改善。3個月后三尖瓣反流明顯降低，4個月后血流動力學(xué)明顯改善。故該研究表明，當(dāng)TA合并心血管系統(tǒng)受累時，如傳統(tǒng)激素聯(lián)合免疫制劑的療效不佳，可考慮使用IL-6拮抗劑托珠單抗。另外，VILLIGER等[9]針對30例瑞士伯爾尼大學(xué)的50歲以上的GCA患者進(jìn)行長達(dá)52周的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。試驗(yàn)組(20例)使用8 mg·kg-1·月-1的托珠單抗，安慰劑組(10例)靜脈使用安慰劑。兩組最初均使用潑尼松起始劑量1 mg·kg-1·d-1,直至潑尼松劑量減量為0。12周后可觀察到試驗(yàn)組與安慰劑組完全緩解率分別為85%及40%。52周后兩組生存率分別為85%及20%。兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35%及50%。顯然，托珠單抗綜合治療療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)激素及免疫制劑治療。KOSTER等[10]的研究同樣印證了該藥在TA中療效肯定。另外，STAEL等[11]報(bào)導(dǎo)了1例復(fù)發(fā)性多軟骨炎合并主動脈炎的患者，使用托珠單抗后，患者呼吸困難，吞咽困難等臨床癥狀得到明顯改善。

2.2托珠單抗在中血管炎中的應(yīng)用 中血管炎主要包括結(jié)節(jié)性多動脈炎及川崎病，但目前僅OSTROVRSNIK等[12]報(bào)道了幾例淀粉樣變繼發(fā)PAN的患者。其2013年報(bào)道了1例PAN，并合并有腎臟、心、腸受累的患者，使用托珠單抗后并隨訪1年，療效顯著。此次研究對其他PAN的患者進(jìn)行了長達(dá)50個月的長時間隨訪。使用托珠單抗(按8 mg·kg-1·月-1的常規(guī)劑量)期間，每4周使用超聲心動圖及運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)監(jiān)測心功能，發(fā)現(xiàn)患者心功能并未進(jìn)展。該研究也發(fā)現(xiàn)在長期的治療中，摒棄激素單用托珠單抗，亦可使該疾病得到持續(xù)緩解，且無明顯不良反應(yīng)。

2.3托珠單抗在小血管炎中的應(yīng)用 小血管炎種類繁多，目前常見的主要為AAV。TAKENAKA等[13]報(bào)道了1例AAV合并有肥厚性硬腦膜炎及主動脈炎的患者。在研究中，患者數(shù)月來使用托珠單抗聯(lián)合潑尼松(4 mg/d)使疾病活動度迅速得到控制，且AVV患者的癥狀得到改善，同時阻斷了主動脈炎的復(fù)發(fā)及過氧化物酶(MPO)陽性的ANCA水平的升高。BERTI等[14]探討了IL-6在AAV發(fā)病過程中的潛在作用并綜述了IL-6在顯微鏡下多血管炎(MPA)及肉芽腫性血管炎(GPA)中的應(yīng)用療效。在AAV患者中，觀察單用托珠單抗的治療效果，結(jié)果表明托珠單抗通過抑制IL-6的水平降低其在AVV發(fā)病中的炎癥效應(yīng)，使病情緩解，故該藥可作為治療AVV的潛在治療藥物。SAKAI等[15]針對1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)繼發(fā)的AVV患者，在未使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺的情況下，單獨(dú)使用托珠單抗，后復(fù)查MPO-ANCA及類風(fēng)濕因子(RF)水平正常。這表明托珠單抗不僅在原發(fā)性血管炎治療領(lǐng)域具有較大潛力，且可應(yīng)用于其他相關(guān)免疫性疾病繼發(fā)的小血管炎。

2.4托珠單抗在其他血管炎中的應(yīng)用 除以上常見血管炎外，亦有相關(guān)報(bào)導(dǎo)托珠單抗在其他血管炎中的應(yīng)用，如白塞病、IgA血管炎、系統(tǒng)性風(fēng)濕性血管炎等。白塞病是一種自身免疫與自身炎癥交界性的疾病，但本質(zhì)亦為累計(jì)微小血管導(dǎo)致的炎癥所致。CANTARINI等[16]報(bào)道了1例使用傳統(tǒng)激素聯(lián)合免疫制劑療效欠佳的患者，在第二次使用托珠單抗后，患者病情惡化，故停用。后改為TNF-α單克隆抗體(戈利木單抗)聯(lián)合甲強(qiáng)龍及秋水仙堿，患者病情得到完全緩解。ADDIMANDA等[17]亦報(bào)導(dǎo)了3例腦白塞患者，這些患者在短期使用托珠單抗后，2例患者神經(jīng)癥狀得到部分改善；另1例患者疾病幾乎達(dá)到完全緩解。但持續(xù)誘導(dǎo)緩解效果尚未知。OSHIMA等[18]介紹了1例Castleman病相關(guān)的IgA血管炎(腹型紫癜)，以8 mg·kg-1·月-1的劑量重復(fù)使用托珠單抗數(shù)月后，其紫癜體征及其他臨床癥狀得到迅速緩解。IIJIMA等[19]的研究表明，托珠單抗亦可應(yīng)用于急進(jìn)性新月體型腎小球腎炎并發(fā)的系統(tǒng)性風(fēng)濕性血管炎。該研究報(bào)道了1例患有上述疾病的患者以280 mg (8 mg·kg-1·月-1)的劑量使用托珠單抗，18個月后肌酐值由1.7 mg/dL降至1.3 mg/dL,24 h尿蛋白由5.2 g降至1.2 g。故該藥可能可作為治療腎小球疾病繼發(fā)的血管炎潛在的藥物之一。

3 小 結(jié)

托珠單抗是一種IL-6受體拮抗劑，IL-6在血管炎的發(fā)病中起重要作用，故托珠單抗在血管炎中的應(yīng)用前景相當(dāng)可觀。根據(jù)上述綜述可發(fā)現(xiàn)該藥尤其針對一些難治性、傳統(tǒng)藥物無反應(yīng)型、反復(fù)復(fù)發(fā)性的大血管炎、小血管炎患者，其不僅可誘導(dǎo)緩解，且可維持緩解。但上述案例均為少數(shù)案例，且觀察時間短，不良反應(yīng)未詳細(xì)統(tǒng)計(jì)，故仍需大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效，指出其嚴(yán)重相關(guān)不良反應(yīng)及其發(fā)生率。針對其他罕見血管炎，目前使用患者較少，報(bào)導(dǎo)案例均為短期取得療效的患者，甚至少數(shù)患者出現(xiàn)使用后疾病加重的案例，故其安全性及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率亟待大量臨床研究給予告知。