CDIO理念在《蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對DALI方法》教學(xué)實踐中的應(yīng)用

闞顯照　蔣瀾　陳冬生　聶劉旺　楊建課

摘 要：CDIO是“構(gòu)思、設(shè)計、實施、運行”的工程教育理念。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對DALI方法是生物信息學(xué)重要的教學(xué)內(nèi)容，主要采用分子內(nèi)距離的方法，將結(jié)構(gòu)相似的氨基酸片段拼接成一個完整的結(jié)構(gòu)比對。本文將CDIO理念引入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對DALI方法的教學(xué)實踐，旨在提高生物信息學(xué)的教學(xué)效果。

關(guān)鍵詞：生物信息學(xué) CDIO 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對 DALI方法

生物信息學(xué)是計算機與信息科學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)與生命科學(xué)的融合。隨著新一代核苷酸測序技術(shù)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，生物信息學(xué)進入了大數(shù)據(jù)時代。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對是對蛋白質(zhì)三維空間的相似性進行比較，是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析的重要手段之一。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對可應(yīng)用于以下幾個方面：1.探索蛋白質(zhì)進化及同源關(guān)系；2.改進序列比對的精度；3.對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測提供幫助；4.為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類提供依據(jù)。常用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對方法主要包括：1.基于分子內(nèi)距離比較的DALI方法和CE方法；2.基于雙動態(tài)規(guī)劃的STRUCTURAL方法和SAP方法；3.基于類似于分子間距離比較動態(tài)規(guī)劃的TM-align方法；4.基于二級結(jié)構(gòu)單元匹配的SSM方法；5.基于遺傳算法的K2方法；6.基于圖論的VAST方法。在教學(xué)實踐中，我們以安徽師范大學(xué)生物制藥專業(yè)（工科）二年級本科生為教學(xué)對象，以陳銘主編的《生物信息學(xué)》（第二版）為教材[1]，選取DALI在線分析平臺為教學(xué)內(nèi)容，探討CDIO理念在生物信息學(xué)教學(xué)中的具體應(yīng)用。

一、CDIO理念簡介

CDIO是Conceive（構(gòu)思）、Design（設(shè)計）、Implement（實施）和Operate（運行）四個英文單詞的縮寫。麻省理工學(xué)院和瑞典皇家工學(xué)院等四所大學(xué)于2000年創(chuàng)立了 CDIO 工程教育理念，并成立了以 CDIO命名的國際合作組織。CDIO理念以產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)品運行的周期為載體，讓學(xué)生以主動的、 實踐的、課程之間有機聯(lián)系的方式學(xué)習(xí)工程。在全世界范圍內(nèi)，CDIO計劃的合作者都采用CDIO作為其課程計劃和基于結(jié)果的評估框架。目前，中國有上海交通大學(xué)、汕頭大學(xué)、清華大學(xué)、逢甲大學(xué)等十多數(shù)高校加入了CDIO國際工程教育聯(lián)盟。

二、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對DALI方法

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對DALI方法是生物信息學(xué)重要的教學(xué)內(nèi)容，主要采用分子內(nèi)距離的方法，將結(jié)構(gòu)相似的氨基酸片段拼接成一個完整的結(jié)構(gòu)比對。DALI在線分析平臺首先建立在德國海德堡（Heidelberg），已連續(xù)運行了20多年，目前服務(wù)器已移到芬蘭的赫爾辛基，網(wǎng)址為http：//ekhidna2.biocenter.helsinki.fi/dali/。DALI在線分析平臺執(zhí)行四種類型的結(jié)構(gòu)比較：1.啟發(fā)式PDB搜索（Heuristic PDB search）， 將一個查詢結(jié)構(gòu)與PDB中的結(jié)構(gòu)進行比較； 2.窮盡的PDB25搜索（Exhaustive PDB25 search），將一個查詢結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的代表性子集結(jié)構(gòu)進行比較；3.兩兩結(jié)構(gòu)比對（Pairwise structure comparison），將一個查詢結(jié)構(gòu)與使用者指定的結(jié)構(gòu)進行比較； 4.所有結(jié)構(gòu)比對（All against all structure comparison）， 返回使用者指定的一組結(jié)構(gòu)相似性樹狀圖。

三、基于CDIO理念的DALI方法教學(xué)實踐

陳銘主編的《生物信息學(xué)》（第二版）教材中，已包含DALI方法，多為理論內(nèi)容。為了更好地了解DALI方法，我們在教學(xué)設(shè)計中，增加了DALI在線分析平臺的實踐教學(xué)內(nèi)容。根據(jù)生物制藥專業(yè)的特點，我們將藥物蛋白質(zhì)作為結(jié)構(gòu)比對的對象。下面就CDIO理念的四個環(huán)節(jié)在DALI方法具體教學(xué)中的應(yīng)用進行簡要介紹。

CDIO中的“構(gòu)思”指的是明確客戶的需求，考慮技術(shù)、企業(yè)戰(zhàn)略和制度等因素，不斷改進概念、技術(shù)和商業(yè)計劃。其宗旨與實踐教學(xué)人才培養(yǎng)的調(diào)研與分析不謀而合。根據(jù)構(gòu)思是一個不斷改進計劃的過程。在本教學(xué)實踐中，首先對全班同學(xué)進行分組，4-5人一個小組。各小組將分配的不同類別的蛋白質(zhì)類藥物（如蛋白質(zhì)類細胞生長調(diào)節(jié)因子、粘蛋白、膠原蛋白、堿性蛋白質(zhì)、凝集素等），分別在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫PDB中查找序列代碼。

CDIO中的“設(shè)計”指制訂開發(fā)的產(chǎn)品系統(tǒng)所需的各種計劃、圖紙和算法。在本教學(xué)實踐中，各小組同學(xué)通過資料收集、文獻查閱、交流學(xué)習(xí)等方式，對藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對方法及步驟進行設(shè)計。這些設(shè)計內(nèi)容主要包括：1.怎樣找到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）？2.在PDB數(shù)據(jù)庫中怎樣查詢藥物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)？3.怎樣找到DALI結(jié)構(gòu)比對在線分析平臺？4.選擇哪一種結(jié)構(gòu)比對類型？4.怎樣解讀結(jié)構(gòu)比對后的結(jié)果？5.對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)怎樣進行圖形化？

CDIO中的“實施”指把設(shè)計轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)品的過程；CDIO中的“運行”指對產(chǎn)品系統(tǒng) 的維護、優(yōu)化和淘汰等。在本教學(xué)實踐中，各小組同學(xué)根據(jù)上一階段設(shè)計的藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對方案，按照操作步驟，得出結(jié)果。各小組根據(jù)DALI提供的具有統(tǒng)計竟義的Z-score值，對得出的結(jié)果進行進一步的分析，判斷查詢藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的相似性。

四、教學(xué)效果

通過多次教學(xué)實踐，我們發(fā)現(xiàn)，CDIO理念在我校生物制藥專業(yè)生物信息學(xué)教學(xué)中取得了良好的教學(xué)效果。學(xué)生通過自發(fā)、主動地進行課程實踐，能夠激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)生物信息學(xué)的興趣。

參考文獻

[1] 陳銘，等. 生物信息學(xué)（第2版）[M]. 北京：科學(xué)出版社，2015

[2] Holm L， Laakso L M. Dali server update [J]. Nucleic acids research， 2016， 44（W1）： W351-W355.

作者簡介

闞顯照（1968-），男，安徽師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，生物信息研究所所長，研究方向為動物分子系統(tǒng)與進化。