蒙藥扎沖十三味丸對急性缺血性卒中腦組織保護作用的研究進展

劉躍輝，劉海萍，黎雨衫，林一諾，陶春，林琳，張東威

(1內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028000；2內(nèi)蒙古民族大學(xué))

急性缺血性卒中(AIS)的病理機制十分復(fù)雜，包括興奮性毒性、離子失衡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過抗炎癥反應(yīng)、抑制血小板集聚、穩(wěn)定斑塊、溶栓及血管內(nèi)介入等方法治療AIS，雖然療效尚可，但藥物不良反應(yīng)及血管內(nèi)介入的風(fēng)險較大，且價格昂貴，難于推廣。缺血性卒中屬于蒙醫(yī)“薩病”范疇，蒙醫(yī)另稱“諾羅病”“蘇德日病”“戈日戈病”。蒙藥扎沖十三味丸是蒙醫(yī)常用的傳統(tǒng)方劑，由訶子、制草烏、石菖蒲、木香、麝香、珊瑚(制)、珍珠(制)、丁香、沉香、禹糧土、磁石(煅)、甘草、肉豆蔻13味藥組成[1]，對防治薩病具有良好效果[2～4]。近年研究顯示，蒙藥扎沖十三味丸通過抗炎癥反應(yīng)、抗凝血、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抑制血小板集聚等機制對AIS患者缺血損傷的腦組織發(fā)揮保護作用。現(xiàn)綜述如下。

1 蒙藥扎沖十三味丸的抗炎作用

AIS發(fā)生后的亞急性階段，大量致炎因子被激活[5]，導(dǎo)致血管滲透性增加、白細(xì)胞聚集、氧自由基的產(chǎn)生增多，并誘導(dǎo)可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)選擇素的表達(dá)明顯上調(diào)，細(xì)胞間黏附性增加，造成白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞大量牢固黏附，這是導(dǎo)致腦缺血區(qū)組織損傷的主要原因。

動物實驗顯示，蒙藥扎沖十三丸可通過抑制炎癥反應(yīng)對缺血腦組織起保護作用。楊玉梅等[6]報道，扎沖十三味丸能明顯降低腦缺血大鼠海馬中IL-1β、IL-8、ICAM-1、P-selectin等因子的表達(dá)水平。田彩云等[7]報道，扎沖十三味丸藥物能抑制腦缺血模型大鼠腦組織中TNF-α、IL-8的表達(dá)，從而避免進一步加重腦組織損傷的程度，對局灶性缺血的腦組織起到保護作用。陶春等[8]報道，扎沖十三味丸能減輕模型大鼠局灶性腦組織缺血損傷的程度，其機制與降低腦組織內(nèi)IL-1β和TNF-α水平有關(guān)。何靜波等[9]報道，扎沖十三味丸對大鼠局灶性缺血模型的腦組織有保護作用，其機制可能是抑制腦組織中P-selectin表達(dá)；同時發(fā)現(xiàn)，此藥處方中的麝香成分抗炎作用最強，具有明顯抑制炎癥因子IL-1、MCP-1聚集的作用。曹麗霞等[10]報道，扎沖十三味丸可抑制大鼠腦組織和血清中炎性因子MPO活性，從而降低腦缺血后的炎癥反應(yīng)程度，達(dá)到對缺血腦組織的保護作用。因此認(rèn)為，蒙藥扎沖十三味丸對AIS腦組織具有保護作用，其作用可能是通過下調(diào)腦組織中IL-1β、IL-8、ICAM-1、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)、減輕腦組織的炎癥反應(yīng)等途徑實現(xiàn)的。

2 蒙藥扎沖十三味丸的抗凝血作用

腦動脈粥樣硬化是引起AIS發(fā)生最常見的發(fā)病機制，它的形成會對血管壁造成損傷，出現(xiàn)血管及微血管的內(nèi)皮剝脫，內(nèi)皮下膠原組織暴露，從而激活內(nèi)、外源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成；或動脈粥樣硬化斑塊的破裂，大量含組織因子的巨噬細(xì)胞釋放到血液中，組織因子與血液接觸，很快激活外源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成。另外，也有文獻(xiàn)報道缺血性疾病患者血漿PAI-1活性異常增高，而tPA活性明顯降低，出現(xiàn)凝血功能異常，最終導(dǎo)致血栓性疾病的發(fā)生[11]。

陶春等[12]給兔灌胃扎沖十三味丸28 d后，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，治療組凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原減少。劉月英等[13]報道，扎沖十三味丸能有效抑制家兔血漿中PAI-1活性，從而顯著提高血漿tPA活性以及降解纖維蛋白(FPD)，具有較好的抗凝和抗血栓作用。通過對頸動脈血栓模型大鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)扎沖十三味丸在體內(nèi)外均有顯著的抗栓和溶栓作用，降解FPD是抗血栓與溶栓的作用機制之一[14]。張浩南等[15]報道，扎沖十三味的5種工藝處方中，處方二、三、四組均可延長腦缺血模型大鼠體內(nèi)血栓形成時間，處方三、四組均可延長腦缺血模型大鼠體外凝血時間，說明扎沖十三味丸具有很好的抗凝作用。因此，蒙藥扎沖十三味丸具有延長凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間，降解FPD等作用，可用于治療AIS。

3 蒙藥扎沖十三味丸的抗血小板聚集作用

AIS多為大動脈粥樣硬化型，而動脈粥樣硬化本身可引起血管內(nèi)皮損傷或粥樣斑塊本身破裂，引起血小板的聚集、活化，第一時間形成白色血栓，導(dǎo)致血管急性閉塞。

目前國內(nèi)外均通過口服抗血小板聚集的藥物來治療和預(yù)防非心源性缺血性腦卒中。蒙藥扎沖十三味丸在此方面亦有相應(yīng)文獻(xiàn)報道。韓瑞蘭等[16]通過建立急性局灶性腦缺血大鼠模型，分別給予低、中、高劑量(50、100、200 mg/kg)的蒙藥扎沖十三味水提液灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除低劑量組外，其他藥物組均能顯著降低模型大鼠血液中血小板聚集率指標(biāo)。圖門巴雅爾等[17]建立了家兔的腦缺血模型組(給予生理鹽水)、蒙藥扎沖十三味丸組，通過對血液流變學(xué)的觀察發(fā)現(xiàn)，蒙藥組顯著抑制血流變學(xué)多項指標(biāo)異常，其中對抑制血小板的聚集率與模型組相比有統(tǒng)計學(xué)差異。陶春等[12]報道，給予家兔蒙藥扎沖十三味丸后，血小板聚集率和黏附率顯著降低，提示此藥有抗血小板聚集的作用。因此認(rèn)為，蒙藥扎沖十三味丸能夠通過降低血液中血小板聚集率來治療AIS。

4 蒙藥扎沖十三味丸的抗細(xì)胞凋亡作用

神經(jīng)細(xì)胞凋亡是AIS后細(xì)胞死亡的主要形式之一。研究表明，缺血半暗帶區(qū)域的細(xì)胞凋亡與疾病轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，這部分區(qū)域的腦組織如果給予積極的治療，可以恢復(fù)正常功能[18]。細(xì)胞凋亡的機制與凋亡基因表達(dá)相關(guān)，即促凋亡基因和抗凋亡基因。AIS后一系列的蛋白水解酶被相應(yīng)的快速激活[19]，如caspases、bax、p53、抗凋亡蛋白Bcl-2和Iap等。Bcl-2、Bax基因是目前研究較明確的一對在功能上相互對立的凋亡調(diào)控基因，Bcl-2/Bax比例改變與神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)[20]。相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶(MAPKS)信號通路參與了腦缺血后神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的調(diào)控，然而相應(yīng)的機制還不清楚[21]。

蒙藥扎沖十三味丸在抑制細(xì)胞凋亡方面也有研究和報道。陶春等[22]發(fā)現(xiàn)，扎沖十三味丸降低缺血模型大鼠的腦組織Bax蛋白含量并上調(diào)Bcl-2蛋白含量，最終降低缺血模型大鼠腦組織細(xì)胞凋亡百分率，表明蒙藥扎沖十三味丸對缺血造成損失的腦組織具有保護作用。劉鑫等[23]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，模型組(缺血損傷后的海馬組織區(qū)域)細(xì)胞凋亡率及Bax蛋白表達(dá)量增多，而對應(yīng)的Bcl-2蛋白表達(dá)減少。Liu等[24]應(yīng)用訶子酸(蒙藥扎沖十三味丸的藥物單體)作用于脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果顯示，訶子酸抑制了脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護性作用，其機制是訶子酸抑制了MAPKS信號通路的激活。上述研究表明，蒙藥扎沖十三味丸可通過調(diào)控Bcl-2/Bax比例及MAPKS信號通路來抑制細(xì)胞凋亡。

5 蒙藥扎沖十三味丸的抑制脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基作用

氧化應(yīng)激、自由基的毒性作用是AIS發(fā)生后導(dǎo)致腦損傷的重要因素。氧化應(yīng)激時，腦細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生并堆積許多如過氧化氫、超氧化物和過氧化亞硝酸鹽等強氧化物，從而產(chǎn)生大量活性氧蔟(ROS)。ROS具有強氧化性，可直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡或者凋亡。同樣，形成過多的自由基會損傷腦組織，其途徑主要包括：①脂質(zhì)過氧化物(如MDA、LDH)過多，氧化與抗氧化失衡，脂質(zhì)過氧化還將導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞崩解、神經(jīng)元死亡；②興奮性氨基酸釋放增加及重攝取受阻，導(dǎo)致神經(jīng)毒性損傷；③促使花生四稀酸單向轉(zhuǎn)化為血栓素A，誘導(dǎo)缺血半暗帶血管痙攣、血小板聚集，血栓進一步形成，使梗死范圍擴大[20]。所以，抑制氧化應(yīng)激、減少自由基的產(chǎn)生是治療AIS的重要途徑。

蒙藥扎沖十三味丸在抑制脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基方面也有相關(guān)文獻(xiàn)報道。李寶山等[25]采用蒙藥扎沖十三味丸水提液作用于氧化后的人靜脈血，發(fā)現(xiàn)其具有很強的清除和抑制自由基的作用，同時能抑制脂質(zhì)過氧化物的生成。韓春平等[26]報道，蒙藥扎沖十三味丸中水溶性多糖能夠很好地抑制自由基的產(chǎn)生。

6 小結(jié)

動物實驗顯示，蒙藥扎沖十三味丸能夠減輕模型大鼠腦梗死部位細(xì)胞水腫體積，減少缺血性腦梗死范圍，它主要是通過抑制腦細(xì)胞的凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血小板的集聚，減低凝血功能，改善神經(jīng)功能損害的程度，對AIS后腦組織的損傷具有保護作用。蒙藥扎沖十三味丸是蒙醫(yī)臨床常用的傳統(tǒng)混合方劑之一，經(jīng)過長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)其在治療缺血性腦血管疾病方面療效顯著，價格低廉，不良反應(yīng)相對較小；其制劑為顆粒狀水丸，便于服用，易于推廣，體現(xiàn)了民族醫(yī)藥的優(yōu)勢所在。