病理性瘢痕的光電治療研究進(jìn)展

宋 瀟，黃夢婷 綜述，張佩蓮 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，昆明 650101)

病理性瘢痕(pathologic scar,PS)是人體皮膚創(chuàng)傷后異常修復(fù)的結(jié)果，主要包括增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)和瘢痕疙瘩(keloid,K)，是以大量成纖維細(xì)胞過度增殖、膠原蛋白大量合成而造成細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,EXM)合成與分解失衡、膠原纖維排列紊亂為主要組織學(xué)表現(xiàn)的一種病理性修復(fù)，主要繼發(fā)于燒傷、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、感染等。目前，臨床上針對PS的治療方法有手術(shù)切除、藥物注射、加壓療法、局部放療、光電治療等，其中，光電治療逐漸被認(rèn)可，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。本文就光電技術(shù)在PS治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 激光治療PS的原理

激光治療PS的基本原理為選擇性光熱分解作用，損傷或祛除瘢痕組織內(nèi)血管，抑制成纖維細(xì)胞的增殖及膠原合成，同時(shí)促進(jìn)EXM降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療瘢痕的目的。不同種類的激光，波長不同，選擇吸收基團(tuán)不一，其作用機(jī)制也有所不同。

2 激光分類

2.1袪紅激光 脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)、可調(diào)脈寬Nd:YAG倍增激光(VPW532 nm/532 nm KTP)、長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光三者的主要吸收基團(tuán)均為含氧血紅蛋白，其特異損傷瘢痕內(nèi)血管，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞熱凝壞死，抑制血管增生，加重組織缺氧，導(dǎo)致膠原酶釋放，促使成纖維細(xì)胞數(shù)量減少，EXM降解增多，進(jìn)而抑制瘢痕的生長和促進(jìn)其萎縮[1-2]。有學(xué)者還認(rèn)為585/595 nm PDL可抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的表達(dá)、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)和增加成纖維細(xì)胞的凋亡而促使瘢痕縮?。豢纱碳し蚀蠹?xì)胞增殖，促進(jìn)組織胺釋放，結(jié)合其熱效應(yīng)，引起膠原纖維重塑[1,3-4]；瘢痕的形成與炎癥反應(yīng)有關(guān)，PDL可能縮短炎癥反應(yīng)階段，故而有效預(yù)防瘢痕形成[5-6]。PDL在PS治療中的應(yīng)用，最早見于1994年ALSTER等[1]的報(bào)道，試驗(yàn)組HS經(jīng)1～2次治療后，有效率為57%～83%。鐘珊等[7]應(yīng)用不同脈寬595 nm PDL治療PS，證明了不同脈寬595 nm PDL對PS的色澤、厚度、血管分布、柔軟度、瘙癢及疼痛均有明顯改善，其中，血管分布和柔軟度改善最明顯。NOURI等[8]應(yīng)用585 nm PDL治療20例新生手術(shù)瘢痕，手術(shù)縫合線拆除后立即進(jìn)行，總改善率為89%～92%。PDL的穿透深度有限，適用于早期、紅斑期及淺表瘢痕，治療PS時(shí)，多需與藥物注射或多種激光聯(lián)合。PDL常見不良反應(yīng)為紫癜、水皰、水腫、色素沉著或不均等，服用抗血小板或抗凝血藥物及膚色深患者在選擇治療時(shí)需謹(jǐn)慎。

532 nm KTP的特點(diǎn)是可根據(jù)血管粗細(xì)、深淺進(jìn)行脈寬調(diào)整。有學(xué)者對比研究了532 nm KTP和595 nm PDL治療手術(shù)后24個(gè)月內(nèi)的紅斑期瘢痕，二者在治療瘢痕上同樣安全有效，KTP尤其對瘢痕內(nèi)血管的分布和數(shù)量改善優(yōu)于PDL，但治療中KTP平均疼痛評分(2.4)高于PDL(1.0)[9]，這可能是由于氧化血紅蛋白對KTP的吸收更強(qiáng)。532 nm KTP有熱損傷小、術(shù)后紫癜等不良反應(yīng)少、恢復(fù)期短的優(yōu)點(diǎn)，但仍有紅斑、水腫形成的風(fēng)險(xiǎn)，另外，其可競爭性地增強(qiáng)黑色素的吸收，增加了表皮損傷和色素沉著的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光不僅能選擇性地抑制瘢痕中微血管形成和促使萎縮或封閉，還可在不影響細(xì)胞活性和DNA復(fù)制的前提下選擇性地抑制膠原的合成和Ⅰ型前膠原基因的表達(dá)，從而治療瘢痕。KOIKE等[10]應(yīng)用該激光治療102例PS患者，證實(shí)其治療HS及K均療效明顯，但前者療效優(yōu)于后者。有研究對比該激光與PDL治療PS的療效，經(jīng)6次治療后，兩組瘢痕VSS平均分下降分別為65.44%和55.14%[11]，與PDL相比，長脈寬Nd：YAG 1 064 nm激光對于瘢痕柔軟度的改善更明顯，且對于顏色較深的瘢痕療效更好，更不易留下色素沉著，這可能是PDL穿透表淺，其吸收和分散局限在表皮和真皮淺層，阻礙了深層次治療，而長脈寬1 064 nm Nd:YAG激光穿透更深，可以選擇性治療深部血管，適用于有較深、粗大血管的PS[10-11]。長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光還有熱損傷小，術(shù)后紫癜、色素沉著等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)期短的優(yōu)點(diǎn)。

2.2剝脫性激光 剝脫性激光主要為CO2激光和鉺激光，靶目標(biāo)是水，組織中的水吸收光后瞬間被加熱到100 ℃以上，作用于皮膚時(shí)氣化表皮及不同深度的真皮，產(chǎn)生氣化坑。有傳統(tǒng)燒灼模式和新型點(diǎn)陣模式，前者療效不佳，術(shù)后不良反應(yīng)(紅斑形成、色素沉著)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)用多受限。新型點(diǎn)陣激光采用局灶性光熱作用機(jī)制，點(diǎn)陣式釋放微小光束，產(chǎn)生陣列樣微細(xì)熱損傷(MTZ)，MTZ點(diǎn)相互分離，中間的組織不受損傷，致使未治療區(qū)域大量表皮干細(xì)胞和短暫增殖細(xì)胞可能參與修復(fù)，同時(shí)MTZ區(qū)域持續(xù)表達(dá)熱休克蛋白(HSP)，刺激周圍結(jié)構(gòu)重建和膠原增生，并且不同能量的激光治療穿透深度不一，則刺激不同的組織細(xì)胞參與修復(fù)，最終刺激皮膚重新均勻地啟動修復(fù)程序，使皮膚全層發(fā)生重塑和重建[12-13]。這一打孔方式將創(chuàng)面由平面愈合變?yōu)榱Ⅲw愈合，組織愈合快，對黑素、血紅蛋白等其他物質(zhì)影響較小，極大改善了傳統(tǒng)剝脫性激光存在的不良反應(yīng)。

AZZAM等[14]應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光治療30例PS，對其治療前和完成治療后3、6個(gè)月的臨床表現(xiàn)、組織學(xué)、免疫組化進(jìn)行對比分析。在臨床表現(xiàn)上，治療后3、6個(gè)月PS的VSS評分明顯下降，尤其瘢痕柔軟度的改善最明顯；在組織學(xué)和免疫組化上，治療后3個(gè)月基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)明顯增加，真皮中開始出現(xiàn)細(xì)薄而排列有序的膠原束，6個(gè)月時(shí)真皮全層可見大量排列有序的膠原束。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)病程不足1年的新鮮瘢痕對治療反應(yīng)更好，這可能是傷口愈合早期所涉及的細(xì)胞因子和生長因子增加了瘢痕對激光治療的敏感性。POETSCHKE等[15]對10例病程1.5年以上的廣泛增生性燒傷瘢痕進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同一瘢痕上分別設(shè)立治療組和對照組，治療組使用點(diǎn)陣CO2激光治療1次，對照組不做任何處理，治療后6個(gè)月，治療組瘢痕的VSS評分明顯下降，其中瘢痕厚度下降36.92%，皮膚緊致度和彈性總體增長30.38%，對照組則無明顯變化。點(diǎn)陣CO2激光穿透深度可達(dá)真皮層內(nèi)400～1 000 μm，因此其對較厚的PS療效佳，若同時(shí)輔助藥物傳輸治療，效果將更加明顯、安全，其常見不良反應(yīng)為水腫、紅斑、水皰和色素沉著等，前三者通常在48 h至2周內(nèi)緩解，色素沉著可持續(xù)數(shù)月。

水對2 940 nm餌激光的吸收率是CO2激光的10～20倍。有研究認(rèn)為該激光可引起HSP、MMPs、金屬蛋白酶組織抑制劑和TGF-β的改變從而導(dǎo)致膠原重塑表達(dá)變化而治療瘢痕[16]。有實(shí)驗(yàn)指出普通餌激光(AR)和點(diǎn)陣餌激光(AFR)對PS均有治療效果，AFR對瘢痕的硬度和厚度的療效優(yōu)于AR，但在改善瘙癢和疼痛方面，二者差異較小[17]。AFR汽化精確，僅作用于皮膚表層，術(shù)后炎癥反應(yīng)輕、恢復(fù)快、色素沉著等并發(fā)癥少，但由于其作用部位較淺，故而更適用于淺表性瘢痕和凹陷性瘢痕。

2.3非剝脫性激光 非剝脫性激光主要是波長1 320～1 550 nm范圍內(nèi)的激光，以1 550 nm餌玻璃激光為代表，靶目標(biāo)也是水，光束僅使皮膚真皮層產(chǎn)生熱變性，無皮膚氣化坑的形成，也有普通及點(diǎn)陣兩種模式。有研究指出點(diǎn)陣鉺玻璃激光能使MMP3/9的mRNA表達(dá)降低，MMP3在蛋白質(zhì)水平上表達(dá)下調(diào)而MMP9等其他MMP的表達(dá)正?；蛏险{(diào)，另外可以使通過化學(xué)活性(C-X-C基序)配體(CXCL1、2、5、6)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)表達(dá)測量的炎癥基因調(diào)節(jié)反應(yīng)降低，從而在抗炎和增加表皮分化方面起作用，對皮膚進(jìn)行重塑，治療瘢痕[18]。有學(xué)者對比研究了非剝脫性激光(選擇點(diǎn)陣1 550 nm餌玻璃激光)和剝脫性激光(選擇點(diǎn)陣CO2激光)治療甲狀腺術(shù)后瘢痕效果，二者對瘢痕的厚度、顏色、輪廓、光滑度、視覺模擬量表評價(jià)等方面均有明顯改善，但前者在對瘢痕顏色的改善上明顯優(yōu)于后者，而在對瘢痕輪廓的改善上劣于后者[19]。因此，非剝脫性激光更加適用于色素性、淺表性瘢痕，如早期紅色瘢痕。非剝脫性激光治療時(shí)不損傷角質(zhì)層，保持角質(zhì)層的完整及正常表皮屏障功能，故而愈合快、感染風(fēng)險(xiǎn)低；同時(shí)，治療過程中不僅不誘使真皮產(chǎn)生噬黑素細(xì)胞，且治療時(shí)產(chǎn)生的顯微表皮壞死碎片(MENDs)還可以扮演“黑素運(yùn)輸載體”，在排出表皮時(shí)負(fù)荷基底細(xì)胞層中表達(dá)的黑素，從而降低炎性色素沉著的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

3 強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light,IPL)

IPL為寬光譜，波長400～1 200 nm，其優(yōu)點(diǎn)在于不破壞正常皮膚，利用其能量密度對靶目標(biāo)進(jìn)行特異性破壞而達(dá)到治療效果。孫娜娜等[21]應(yīng)用IPL治療156例瘢痕患者總有效率達(dá)75.00%，其中，1個(gè)月內(nèi)新鮮瘢痕有效率達(dá)88.68%，>6個(gè)月的瘢痕有效率僅38.89%，實(shí)驗(yàn)中IPL對紅色瘢痕的療效優(yōu)于蒼白色或接近膚色瘢痕。IPL治療瘢痕不良反應(yīng)較少，安全性高，適用于早期瘢痕及顏色較紅瘢痕，對陳舊性及較厚的PS療效較差，不作為治療首選。

4 微等離子體技術(shù)(micro-plasma technology，MPT)

MPT是通過使用單極射頻技術(shù)(RF)將氮?dú)廪D(zhuǎn)化為有高能量狀態(tài)的等離子體的新型技術(shù)。當(dāng)設(shè)備將等離子體引導(dǎo)到皮膚上時(shí)，能量迅速傳遞，在真皮乳頭層產(chǎn)生高溫?zé)嵝?yīng)，刺激膠原再生和瘢痕組織重塑，同時(shí)上調(diào)HSP47/72的表達(dá)及激活皮膚的創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制，使周圍正常皮膚的表皮細(xì)胞通過增殖、遷移及分化來修復(fù)損傷處的表皮，使病變處接近正常皮膚，從而改善瘢痕[22]。MPT與剝脫性激光相比，作用過程中不需要和靶色基相作用，也不氣化組織，治療時(shí)表皮保持完整，保護(hù)損傷處組織，直到其下層的表皮和其他組織再生后才脫落，故而降低了色素沉著和感染的概率。

MPT的熱損傷深度為150～400 μm，熱凝固深度為100～200 μm，難以治療瘢痕深部組織，因此，多用于痤瘡凹陷性瘢痕或淺表瘢痕，治療PS時(shí)多與其他光電技術(shù)或藥物注射聯(lián)合。全根等[23]應(yīng)用MPT聯(lián)合窄譜IPL治療32例瘢痕患者(淺表瘢痕18例，HS 14例)，除1例瘢痕治療無效外，其他瘢痕均有不同程度改善，在治療中及治療后3個(gè)月，均未見增生、色素沉著及色素減退等不良反應(yīng)，但23 例(71.9%)患者在治療過程中出現(xiàn)明顯疼痛感。MTP治療瘢痕有效，且色素沉著風(fēng)險(xiǎn)低，但治療過程中易出現(xiàn)疼痛不適，對于大面積瘢痕患者應(yīng)做好麻醉準(zhǔn)備。

5 小 結(jié)

近年來，國內(nèi)外文獻(xiàn)及較多臨床實(shí)踐已證實(shí)，光電技術(shù)能有效預(yù)防瘢痕形成及治療瘢痕，且創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)小，值得臨床推廣使用。但在選擇光電治療時(shí)應(yīng)因瘢痕而異：PDL、IPL、532 nm KTP及點(diǎn)陣1 550 nm鉺玻璃激光對血管增生、擴(kuò)張明顯的PS有效，且前二者對術(shù)后早期(4周內(nèi))瘢痕有更好地治療效果，532 nm KTP治療易出現(xiàn)疼痛不適及導(dǎo)致色素沉著，耐受力差及膚色深患者慎選；長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光、點(diǎn)陣CO2激光適用于較厚的瘢痕，前者還適用于有較深、粗大血管及顏色深的瘢痕；點(diǎn)陣2 940 nm鉺激光、MPT適用于表淺性瘢痕和凹陷性瘢痕，其中，MPT色素沉著風(fēng)險(xiǎn)更小，但易有疼痛不適，治療時(shí)需做好麻醉工作。不同光電技術(shù)均有其特點(diǎn)，如何根據(jù)瘢痕的特點(diǎn)及患者的不同需求來優(yōu)化選擇，還值得臨床繼續(xù)研究探討。