讓骨髓移植更簡單

王君平 鐘艷宇

前不久，北京大學(xué)血液病研究所所長、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍，正是憑借他領(lǐng)銜的課題組針對白血病治療所提出的“北京方案”，第二次登上了國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會的領(lǐng)獎臺。

治療白血病，造血干細(xì)胞移植（俗稱骨髓移植）是有效治愈方式之一，但按傳統(tǒng)理論，“人類白細(xì)胞抗原全合同胞始終作為首選供者”，骨髓移植需要供者和接受者的人類白細(xì)胞抗原一致，否則極易發(fā)生嚴(yán)重排異反應(yīng)，但尋找移植配型猶如大海撈針，骨髓供體來源不足成為世界性難題。

黃曉軍則提出，“骨髓移植不用再全相合配型”，解決供者來源問題，單倍型是最好方案。單倍型移植即在父母與子女之間、堂表親之間的移植，只要求人類白細(xì)胞抗原配型部分相合，該技術(shù)將為需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植但又找不到全相合配型的患者，提供了更多救治機(jī)會。這一技術(shù)方案被國際同行稱為“北京方案”。

黃曉軍帶領(lǐng)團(tuán)隊從十幾年前就開始在半相合配型移植領(lǐng)域進(jìn)行研究。骨髓干細(xì)胞中的T細(xì)胞，是難以跨越的障礙。T細(xì)胞具有很強(qiáng)的攻擊性，既會攻擊患者體內(nèi)的正常細(xì)胞，導(dǎo)致抗宿主病，也能殺死腫瘤細(xì)胞，成為患者重建免疫的支點(diǎn)。能“鎮(zhèn)得住”T細(xì)胞的，是一種叫作粒細(xì)胞集落刺激因子的藥物。它能將骨髓里的造血干細(xì)胞趕到外周血中，讓T細(xì)胞變“乖”，再加上一種短暫抑制T細(xì)胞功能的藥物抗胸腺球蛋白藥，形成了“北京方案”的雛形。2014年，憑借這一方案，黃曉軍臨床實現(xiàn)了抗白血病作用與移植物抗宿主病分離，提高了造血干細(xì)胞移植的安全性和有效性，第一次登上了國家科學(xué)技術(shù)獎的領(lǐng)獎臺。

如今，“北京方案”治療急性白血病和重型再生障礙性貧血患者的總體生存率達(dá)75%～89%，取得與同胞全合移植一致的療效，使單倍型相合供者可以替代全合同胞供者，“實現(xiàn)人人都有造血干細(xì)胞移植供者”。目前，由黃曉軍領(lǐng)銜的北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科，已成為全球最大的單倍體移植中心，也是患者移植生存率最高的移植中心?！氨本┓桨浮蓖茝V至全國92家移植中心及法國、意大利等10余家海外中心。

但是，單倍型移植的廣泛應(yīng)用帶來新問題：誰是最好的造血干細(xì)胞移植供者？單倍型移植是否能作為首選而不僅是人類白細(xì)胞抗原同胞全合移植的后備補(bǔ)充？

黃曉軍課題組進(jìn)行了對比研究，一類是北京大學(xué)人民醫(yī)院等514例人類白細(xì)胞抗原同胞全合移植，一類是685例“北京方案”單倍型移植病例，兩種類型3年無病生存率分別為74%和75%；供者則優(yōu)選年輕、男性、ABO血型相合的對象。

“臨床研究發(fā)現(xiàn)，單倍型移植與經(jīng)典同胞全合移植療效一致，移植模式不是影響患者生存的主要因素。對于患者來說，人人都有供者的時代真正來臨?！秉S曉軍說，最新研究預(yù)期，骨髓移植將進(jìn)入一個根據(jù)患者具體病情，分層乃至個性化供者選擇的“精準(zhǔn)”時代。

“我的近期目標(biāo)是做更好的移植，但真正的夢想是消滅骨髓移植?！秉S曉軍說。

提高療效 創(chuàng)建個性化移植方案

項目組針對移植物CD4/CD8比例篩選出的移植物抗宿主病高危人群，予小劑量激素強(qiáng)化免疫抑制的預(yù)防新方案，使高危人群II-IV度移植物抗宿主病發(fā)生率由48%降至21%?！禞 Clin Oncol》同期配發(fā)專論：“為新的GVHD預(yù)防方案研發(fā)提供了范例，值得其他移植領(lǐng)域仿效”；強(qiáng)化預(yù)處理方案+微小殘留和移植物抗宿主病雙標(biāo)記指導(dǎo)的移植方案，使難治白血病無病生存率達(dá)53%～64%；減低預(yù)處理強(qiáng)度的移植方案，使年齡大病人（≥50歲）與年輕病人（<50歲）單倍型相合移植療效一致，使單倍型相合移植成為治愈重型再生障礙性貧血的有效方案。正是針對不同狀態(tài)、不同年齡、不同疾病創(chuàng)建的個性化移植方案，顯著提高單倍型相合移植療效。

突破瓶頸 優(yōu)化供者選擇原則

“單倍型相合移植體系”克服了人類白細(xì)胞抗原（HLA）不合對移植療效的影響，突破傳統(tǒng)供者選擇限制；供者特異性HLA抗體是導(dǎo)致移植排斥主要原因，創(chuàng)建了首選供者特異性HLA抗體陰性、年輕、男性單倍型供者的優(yōu)化選擇原則?！禕lood》同期配發(fā)專論：“全球50%以上單倍型移植采用北大建立的體系，供者選擇原則將使眾多病人受益”。成果同時寫入英國免疫遺傳學(xué)會《HLA配型和供者選擇指南》。

構(gòu)建屏障 創(chuàng)立感染防治體系

“北京方案”通過利妥昔單抗+過繼細(xì)胞治療的序貫方案，使移植后EB病毒相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖性疾病完全緩解率達(dá)91%；二級預(yù)防使移植后真菌感染的復(fù)燃率降至8%。項目組建立適合單倍型移植特點(diǎn)的感染防治體系，為“北京方案”療效的提高提供保障，該成果成為中國血液抗真菌指南的基礎(chǔ)，被寫入美國、歐洲、意大利等國指南和共識。

國際推廣 “人人有供者”成為可能

“北京方案”推廣至全國92家移植中心及法國、意大利等10余家海外中心，10000余病人受益。第一完成人作為主席主辦國際學(xué)術(shù)組織年會6次，國內(nèi)學(xué)術(shù)會議9次，累計培訓(xùn)醫(yī)生11800人次；本項目成果納入歐美8項國際領(lǐng)域指南/共識，主編3項國內(nèi)領(lǐng)域指南/共識，同時編入國際權(quán)威造血干細(xì)胞移植教材、歐洲血液學(xué)協(xié)會繼續(xù)教育教材；在國際范圍內(nèi)進(jìn)行了推廣，推動了全球單倍型移植的快速發(fā)展。