制首烏大黃素抗動脈粥樣硬化研究進展

李妹娟，王和生

（1.貴陽中醫(yī)學(xué)院2016級碩士研究生，貴州 貴陽 550002；2.貴陽中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）屬中醫(yī)“胸痹”、“脈痹”、“血痹”等范疇。大黃素（emodin，EMO）是何首烏游離蒽醌的主要組成成分，近年來研究顯示其有明顯的抗AS作用，綜述如下。

動脈粥樣硬化（AS）是指在動脈連同其旁支的動脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)聚集，同時中層平滑肌細胞移行至內(nèi)膜下增殖，使內(nèi)膜下形成伴有黃色狀如粥樣物質(zhì)的慢性炎癥斑塊。 AS進程緩慢復(fù)雜，其進展大致分為分為四期。Ⅰ期：動脈內(nèi)膜形成黃色條紋；Ⅱ期：條紋增大變軟形成斑塊；Ⅲ期：斑塊表層纖維化，且開始移行；Ⅳ期：斑塊有鈣鹽沉著，血栓形成，易破裂剝脫。這嚴(yán)重影響了人體心腦血管的健康，所以AS被公認為是引發(fā)心腦血管疾病的首要原因及病理基礎(chǔ)。動脈壁內(nèi)皮損傷及脂質(zhì)沉積是當(dāng)下公認的AS始發(fā)因素［1］。1999年Ross［2］在損傷反應(yīng)學(xué)說的基礎(chǔ)上指出“AS是一種炎性疾病而不是單一由脂質(zhì)沉積所致”。隨之進行深入研究，現(xiàn)已廣泛認同 AS是體內(nèi)多種細胞和分子共同參與免疫反應(yīng)的結(jié)果，炎癥反應(yīng)發(fā)生于AS全程。比如內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等，都在AS中起著頗為重要的作用［3-4］。

1 制首烏大黃素

何首烏為蓼科植物何首烏（Polygonum multiflorum Thunb）塊根。生首烏功能為解毒截瘧、潤腸通便、消癰，因其具有肝臟毒性，使用方法與劑量應(yīng)十分謹慎。炮制后毒性降低，功效為補益精血、烏須發(fā)、強筋骨、補肝腎。何首烏化學(xué)成分主要有蒽醌類，黃酮類，二苯乙烯苷類及其葡萄糖苷類，脂肪酸類，卵磷脂類等?，F(xiàn)已知制首烏藥理作用包括抗衰老及調(diào)節(jié)免疫作用，對心腦血管作用，抗菌抗炎作用，影響代謝作用，保肝作用，抗癌、抗誘變作用，降血脂及抗AS作用，神經(jīng)保護作用［5］。從制何首烏中能分離出的蒽醌類化合物主要含有大黃素、大黃素甲醚，二者均為大黃素型游離型蒽醌。藥典規(guī)定，制何首烏中游離型蒽醌的含量應(yīng)不低于0.10%（以大黃素和大黃素甲醚的總量計）［6］。大黃素是何首烏游離蒽醌中的主要成分，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗血小板聚集及擴張血管等作用［7］。

2 制首烏大黃素抗AS

制首烏抗AS。以補腎為主的中藥復(fù)方在降脂、保護血管內(nèi)皮細胞及抑制動脈粥樣硬化方面具有顯著療效［8］。這與何首烏補肝腎的功能不謀而合。制首烏化濁降脂作用突出，也是研究其抗AS機制的重要方向。王和生等［9-10］研究發(fā)現(xiàn)何首烏蒽醌類成分可通過抗氧化途徑調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠的血脂水平，具有降低血脂的作用。繼續(xù)深入研究，發(fā)現(xiàn)制首烏提取物具有降血脂及抗AS作用，該抗AS作用機制可能與ABCA1的上調(diào)有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)制首烏總游離蒽醌具有抑制細胞凋亡延緩AS作用，作用機制可能與可能下調(diào)Caspase-3，8，9mRNA的表達有關(guān)［11］。

大黃素抗AS。大黃素（emodin，EMO）作為制首烏提取物中的單體成分，對心血管系統(tǒng)的作用表現(xiàn)在抗心肌缺血、抗AS、降血糖、抗心律失常、降血壓、降脂、減肥作用［12］。而針對其抗AS作用機制，當(dāng)前通過大量實驗研究有了一定的進展。

脂質(zhì)代謝紊亂、血液流變學(xué)異常和炎性反應(yīng)是促使AS斑塊形成的危險因素［13］。公認EMO屬蒽醌類衍生物，可以通過調(diào)脂、抗氧化、保護內(nèi)皮細胞、穩(wěn)定斑塊、抑制炎癥反應(yīng)等多種途徑施展抗AS的功能。EMO可以通過增加A20的表達而負反饋抑制NF-κB p65的活化，減輕氧化損傷及炎性刺激引起的VSMC增殖［14］。EMO還可以通過控制血管平滑肌細胞（vascular smooth musclecells，VSMCs）核抗原蛋白的表達，阻滯細胞周期的移行，抑制VSMCs增殖［15］。實驗發(fā)現(xiàn)通過阻止球囊損傷后兔髂動脈平滑肌細胞由G0期向S期轉(zhuǎn)化而對VSMC的增殖起抑制作用［16］，達到抗AS的目的。其次EMO可以通過調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，從而達到抗AS的作用。EMO可以使血管內(nèi)皮細胞脂筏中的膽固醇發(fā)生泄漏，且能明顯抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞中IL-1β、IL-6、IL-8和MCP-1等的表達。吳迪等［17］研究發(fā)現(xiàn)EMO可以抑制大鼠VSMCs CRP、i NOS及TNF-α的表達。在機體的免疫和炎癥反應(yīng)中，上述細胞因子發(fā)揮重要作用，其表達量的多少直接決定了機體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的強度。而在穩(wěn)定斑塊方面，白文武等［18］發(fā)現(xiàn)經(jīng)過EMO干預(yù)，小鼠AS斑塊中MMP-2、MMP-9表達降低，其內(nèi)源性的抑制因子TIMP-1表達升高，在一定程度上EMO可以改變斑塊的組織學(xué)構(gòu)成，發(fā)揮穩(wěn)定AS斑塊的作用。

AS的發(fā)生發(fā)展涉及到信號通路方面尤為復(fù)雜，EMO抗AS作用機制NF-κB通路、MAPK通路等多條經(jīng)典通路牽涉其中，研究方向偏為降脂、抗炎。LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的巨噬細胞炎癥反應(yīng)，EMO對其具有明顯的抑制作用，從而EMO能抑制NF-κB的活化，抑制炎癥反應(yīng)中一氧化氮（NO）的大量合成和釋放［19］。向青［20］實驗發(fā)現(xiàn)EMO能降低經(jīng)LPS刺激后3T3-L1脂肪細胞培養(yǎng)上清液中IL-6的含量和3T3-L1脂肪細胞核內(nèi)NF-κBp65和NF-κBp50的表達水平，認為EMO抑制3T3-L1脂肪細胞炎癥是通過了調(diào)控NF-κB通路。趙劍鋒［21］認為EMO能抑制病變，其作用機制可能是通過抑制TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。蒙國權(quán)［22］研究發(fā)現(xiàn)EMO可以通過破壞脂筏來抑制LPS誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞炎性反應(yīng)，EMO對脂筏的破壞導(dǎo)致TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制。EMO還可抑制LPS引起的MAPK通路中ERK的激活，進而抑制炎癥因子IL-6、TNF-α的分泌［23］。EMO激活p53途徑而抑制多種細胞增殖。隨著研究的深入可知，隨著EMO濃度升高，p53途徑激活程度隨之增強并產(chǎn)生多種細胞增殖抑制效應(yīng)，所以EMO抑制血管平滑肌細胞增殖，不同濃度EMO抑制細胞增殖的表現(xiàn)形式并不完全相同［24］。

自噬參與AS的發(fā)生、發(fā)展過程，對炎癥有調(diào)控作用，細胞自噬缺損能誘發(fā)炎癥產(chǎn)生炎性疾病。其對AS產(chǎn)生雙重作用。基礎(chǔ)水平的自噬有利于AS斑塊的穩(wěn)定，自噬過分激活則會產(chǎn)生血管內(nèi)皮細胞死亡，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，急性血管事件發(fā)生。AS斑塊中巨噬細胞的變化與細胞的自噬關(guān)系密切，激活的巨噬細胞參與了血管的重構(gòu)和斑塊的失穩(wěn)定［25］。王和峰等［26］實驗發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路在自噬中有調(diào)節(jié)作用，選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路能誘導(dǎo)巨噬細胞自噬，減少斑塊巨噬細胞的浸潤，抑制炎癥反應(yīng)進而穩(wěn)定動脈粥樣硬化易損斑塊。通過藥物對該信號通路進行選擇性抑制能夠有效抑制AS的進程。如張志鑫等［27］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷抑制AS斑塊的形成機制與調(diào)控PI3K/Akt/m TOR信號通路有關(guān)。Olsen等［28］研究EMO對PI3K/Akt通路的作用，結(jié)果顯示EMO能負調(diào)控PI3K/Akt通路中的多種分子。理論上EMO抗AS的作用機制應(yīng)與PI3K/Akt/mTOR的調(diào)控有關(guān)，但目前還需要相關(guān)實驗進行驗證。

3 小 結(jié)

中醫(yī)藥指導(dǎo)研究抗AS近年來取得了一定成就，制首烏大黃素即成就之一。然而現(xiàn)階段雖然明確了其抗AS的作用，但是其具體作用機制還有待進一步深入發(fā)掘完善。制首烏游離蒽醌提取物大黃素藥理作用廣泛，研究表明其不僅作為輕瀉劑用于臨床，還可以作為一種抗炎藥物使用，這啟示大黃素可以成為抗AS機制研究及開發(fā)臨床藥物的新方向。