四肢骨與關(guān)節(jié)腫瘤和結(jié)核的鑒別診斷

張超 王國文 陶芳 韓秀鑫 任志午 李麗麗 林鋒

骨關(guān)節(jié)腫瘤和骨關(guān)節(jié)結(jié)核都是骨科臨床較為常見的骨關(guān)節(jié)病變。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和腫瘤患者生存期的延長，臨床上骨轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病率也隨之提高[1]。四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤，由于其極大程度地限制患者的活動，近年來引起學者的廣泛關(guān)注[1-2]。由于人體對結(jié)核桿菌的易感性，骨關(guān)節(jié)結(jié)核在發(fā)展中國家的發(fā)病率一直居高不下，四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核的診斷與防治也受到全球?qū)W者的關(guān)注[3-5]。

四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤好發(fā)于脛骨、股骨、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等多個部位[6-7]。按照腫瘤性質(zhì)分類，可以分為原發(fā)性骨關(guān)節(jié)腫瘤與轉(zhuǎn)移性骨關(guān)節(jié)腫瘤。原發(fā)性骨關(guān)節(jié)腫瘤多見于青少年[8]，轉(zhuǎn)移性骨關(guān)節(jié)腫瘤多見于中老年患者[9]。原發(fā)性骨關(guān)節(jié)腫瘤以良性腫瘤為主，多為骨軟骨瘤[10]，還包括非骨化纖維瘤、纖維性骨皮質(zhì)缺損[11-12]、骨樣骨瘤[13]、成骨細胞瘤[14]、骨囊腫、軟骨黏液樣纖維瘤、成軟骨細胞瘤[12]、巨細胞瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥[15]等，惡性腫瘤發(fā)病多以骨肉瘤[16]居多，還包括尤文氏肉瘤[17]、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等[18]。轉(zhuǎn)移性骨關(guān)節(jié)腫瘤多為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨所形成的病灶，常見原發(fā)腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腎癌等[19]。

四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核是一種繼發(fā)性病變，一種肺外結(jié)核。在所有結(jié)核病變中僅占 1%～5%，臨床上較脊柱結(jié)核少見 (脊柱結(jié)核約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核 50%)。四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核的結(jié)核臨床特征不典型，極易發(fā)生漏診與誤診[20]。按照發(fā)病位置不同，可分為滑膜型關(guān)節(jié)結(jié)核、骨型關(guān)節(jié)結(jié)核、全關(guān)節(jié)結(jié)核。其中滑膜型結(jié)核在臨床上較骨型結(jié)核多見，早期以關(guān)節(jié)滑膜充血水腫、滲液為主，隨后逐漸形成結(jié)核性肉芽腫、干酪性壞死，繼而關(guān)節(jié)邊緣部位軟骨破壞，最后出現(xiàn)骨質(zhì)破壞。骨型結(jié)核感染往往始于骨骺、干骺端、骨端，骨質(zhì)破壞較滑膜型出現(xiàn)早。四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核中以髖關(guān)節(jié)發(fā)病率最高，其次為膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)[20-23]。

近來，越來越多國內(nèi)外學者報道了骨關(guān)節(jié)腫瘤與骨關(guān)節(jié)結(jié)核的誤診經(jīng)歷[24-25]，同時臨床上第一時間鑒別全身骨轉(zhuǎn)移癌和多發(fā)骨結(jié)核也逐漸成為熱點、難點問題，筆者結(jié)合國內(nèi)外學者的報道和自身臨床經(jīng)驗，將兩者的鑒別診斷要點概括如下。

一、病史

在四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤與四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核的鑒別診斷過程中，應(yīng)注意挖掘患者的病史和生活狀況，對于結(jié)核致病高危因素應(yīng)格外注意，包括結(jié)核病史、結(jié)核患者有密切接觸史、經(jīng)濟情況不佳、高齡、免疫力低下、血液透析病史[26-27]、器官移植史、病毒感染史、吸毒史等；對于某些溶骨性病變，如非骨化性纖維瘤，由于病史背景特殊，結(jié)合影像學檢查，通常不需要進行活檢即可診斷[28]。

骨關(guān)節(jié)腫瘤方面，應(yīng)注意患者是否有腫瘤患病史和腫瘤家族遺傳史。

二、臨床表現(xiàn)及體格檢查

四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤臨床表現(xiàn)往往沒有特異性，多表現(xiàn)為疼痛、畸形、活動受限、腫脹、骨折等癥狀，同時也可見低熱、盜汗、乏力、短時間內(nèi)體重減輕等表現(xiàn)。這一系列臨床表現(xiàn)易與骨關(guān)節(jié)結(jié)核臨床表現(xiàn)相混淆[2,9]。

四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核臨床可有關(guān)節(jié)局部疼痛、腫脹、局部皮溫升高以及寒性包塊形成，活動受限和骨折等表現(xiàn)，同時合并持續(xù)性低熱、夜間盜汗、納差、全身乏力、消瘦等癥狀，部分病例可見膿腫破潰，并在局部形成竇道[18,24,29]。

三、實驗室檢查

1. 血液及微生物學檢查：對于具有上述癥狀的患者，宜行血常規(guī)檢查，結(jié)果對于提示患者機體是否存在感染有重要作用，四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者常見貧血和血沉加速，部分患者可見感染征象[30-31]。

對于疑為四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者，宜行結(jié)核菌素試驗和痰結(jié)核菌培養(yǎng)作為補充診斷的方法，需要注意的是，即使該兩種方法結(jié)果為陰性，也不能除外活動性結(jié)核，需與其它檢查結(jié)果綜合考慮[32]。

對于四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤，雖然大多數(shù)患者無感染征象，但部分惡性腫瘤可導致血沉加速。堿性磷酸酶的變化情況是骨關(guān)節(jié)腫瘤診治過程中應(yīng)關(guān)注的指標之一[33]，堿性磷酸酶的增高往往提示惡性腫瘤成骨現(xiàn)象較為活躍，也可提示兒童正處于發(fā)育階段；部分進展緩慢的低度惡性腫瘤，其堿性磷酸酶水平可在正常范圍內(nèi)，因此需結(jié)合其它檢查結(jié)果進行綜合考慮[34-45]。

2. 組織學檢查：骨關(guān)節(jié)腫瘤與骨關(guān)節(jié)結(jié)核難以鑒別時，需采用組織活檢或組織切檢的方式進一步明確診斷，病理組織學檢查是目前準確率最高的診斷方法。值得注意的是：(1) 對于高度懷疑惡性骨關(guān)節(jié)腫瘤的病例，為避免針道種植，不宜采用穿刺活檢；(2) 對于懷疑骨關(guān)節(jié)結(jié)核的病例，可同時進行結(jié)核菌培養(yǎng)和病理組織學檢查，互為補充核對，可提高結(jié)核確診率 70%～90%；(3) 選擇正確的取材部位，取材操作時應(yīng)結(jié)合臨床體格檢查及 X 線片檢查結(jié)果，否則易造成誤診、漏診[36]。

四、影像學檢查

1. X 線片檢查：X 線片檢查具有較高的普及性，對于無禁忌證患者，可常規(guī)進行。X 線片對于四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤的性質(zhì)、種類、位置和侵襲范圍均能提供較有價值的診治依據(jù) (圖1)。良性骨腫瘤 X 線片可呈形態(tài)規(guī)則，可見瘤體與正常骨組織存在清晰的界限，可見瘤體具有完整骨皮質(zhì)，膨脹處骨皮質(zhì)變薄，一般不可見骨膜反應(yīng)。惡性腫瘤形狀往往不規(guī)則，邊緣模糊不清，可見較為明顯的溶骨和骨質(zhì)破壞的現(xiàn)象。骨膜反應(yīng)常提示原發(fā)性惡性腫瘤，其形狀可呈陽光放射狀，蔥皮樣改變及典型的 Codman 三角征[37]。

四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核 X 線片可見局部或多處骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、周圍軟組織腫脹，較少見骨質(zhì)硬化。如結(jié)核始發(fā)于骨骺、干骺端，則可見病變累及區(qū)域出現(xiàn)碎屑狀死骨，部分死骨成“泥沙”狀。骨型關(guān)節(jié)結(jié)核具有關(guān)節(jié)周圍軟骨組織腫脹的特點，同時可見關(guān)節(jié)間隙不對稱性狹窄?；ば完P(guān)節(jié)結(jié)核可見關(guān)節(jié)面邊緣蟲蝕樣破壞，上下骨面對稱性受累。同時結(jié)合臨床，對于滑膜型關(guān)節(jié)結(jié)核，關(guān)節(jié)軟骨破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄現(xiàn)象較骨型關(guān)節(jié)結(jié)核出現(xiàn)較晚[38-40]。

2. CT 檢查：CT 檢查可輔助確定四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤在關(guān)節(jié)內(nèi)病變的范圍和侵襲程度。CT 軟組織窗適用于評價腫瘤在骨髓內(nèi)、外的范圍，CT 骨窗適用于評價骨皮質(zhì)內(nèi)緣侵犯或皮質(zhì)內(nèi)病灶，400 Hu 以上的骨窗位則適用于評價髓腔內(nèi)的腫瘤 (圖2)。針對不同腫瘤，選擇合適的 CT 窗位對于診斷病變局部發(fā)生的囊液性改變、鈣化與骨化改變具有較好的效果[37](圖3)。

四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核 CT 檢查可見多發(fā)骨破壞和邊緣環(huán)繞骨硬化現(xiàn)象，軟組織內(nèi)?？梢娾}化及死骨形成，也可見冷膿腫形成，部分膿腫邊緣可見鈣化，增強掃描后可見“邊緣”征[39,41]。

3. MRI 檢查：MRI 在四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤診治中起著非常重要的指導作用，可進一步明確腫瘤在骨內(nèi)病變范圍和腫物軟組織侵襲情況，并能較好地明確腫物與周圍血管、神經(jīng)的關(guān)系。

四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核 MRI 檢查可見早期滑膜結(jié)核病變、滑膜彌漫增生、關(guān)節(jié)軟骨破壞、骨質(zhì)異常、關(guān)節(jié)積液等改變。

4. 動態(tài)增強 MRI 檢查：近來有學者提出，對于脊柱轉(zhuǎn)移癌和骨關(guān)節(jié)結(jié)核的鑒別，若傳統(tǒng)影像學檢查提供的診斷依據(jù)價值有限，可通過動態(tài)增強 MRI (dynamic contrast-enhanced) 行進一步鑒別診斷[42]。腫瘤生長伴隨著大量不成熟血管增生，這些血管可促進造影劑局部沉積，從而造成了與骨關(guān)節(jié)結(jié)核的參數(shù)差異，可提高診斷準確性和敏感性。目前尚無該方式應(yīng)用于四肢骨關(guān)節(jié)腫瘤與四肢骨關(guān)節(jié)結(jié)核鑒別的報道，其應(yīng)用價值尚待進一步研究[43]。

另外，近年來一些非常規(guī)的檢查方法如骨掃描、關(guān)節(jié)鏡檢查等也在鑒別診斷中發(fā)揮著一定的作用[44-45]。

綜上所述，對于四肢骨與關(guān)節(jié)腫瘤和結(jié)核的鑒別診斷，應(yīng)當結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)與體格檢查、實驗室以及影像學檢查。對于部分疑難病例，需進行組織活檢或組織切檢。隨著影像診斷新技術(shù)的發(fā)展，無創(chuàng)性檢查將會是一個新的研究方向。

[1]Gdowski AS, Ranjan A, Vishwanatha JK. Current concepts in bone metastasis, contemporary therapeutic strategies and ongoing clinical trials[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2017,36(1):108.

[2]Zabkiewicz C, Resaul J, Hargest R, et al. Bone morphogenetic proteins, breast cancer, and bone metastases: striking the right balance[J]. Endocr Relat Cancer, 2017, 24(10):R349-366.

[3]Wang Y, Wang Q, Zhu R, et al. Trends of spinal tuberculosisresearch (1994-2015): A bibliometric study[J]. Medicine(Baltimore), 2016, 95(38):e4923.

[4]Salama T, Aghoutane EM, Fezzazi RE. Bone tuberculosis mimicking malignancy: a case report[J]. Pan Afr Med J, 2017,26:135.

[5]Lemme SD, Kevin Raymond A, Cannon CP, et al. Primary tuberculosis of bone mimicking a lytic bone tumor[J].J Pediatr Hematol Oncol, 2007, 29(3):198-202.

[6]Liede A, Bach BA, Stryker S, et al. Regional variation and challenges in estimating the incidence of giant cell tumor of bone[J]. J Bone Joint Surg Am, 2014, 96(23):1999-2007.

[7]Satcher RL, Ravi V, Wang WL, et al. Postpartum treatment of metastatic recurrent giant cell tumor of capitate bone of wrist[J]. Am J Orthop (Belle Mead NJ), 2017, 46(4):E269-275.

[8]Ou JY, Spraker-Perlman H, Dietz AC, et al. Conditional survival of pediatric, adolescent, and young adult soft tissue sarcoma and bone tumor patients[J]. Cancer Epidemiol, 2017,50(Pt A):150-157.

[9]Luo W, Huang L, Liu H, et al. Customized knee prosthesis in treatment of giant cell tumors of the proximal tibia: application of 3-dimensional printing technology in surgical design[J]. Med Sci Monit, 2017, 23:1691-1700.

[10]Wang SI, Park EH, Yoon SJ, et al. Intra-articular osteochondroma of the posteroinferior femoral neck associated with hip joint osteochondromatosis: A case report[J]. Mol Clin Oncol,2017, 7(5):915-918.

[11]Cerase A, Priolo F. Skeletal benign bone-forming lesions[J].Eur J Radiol, 1998, 27(Suppl 1):S91-97.

[12]Provenzale J, DeLuca SA. Desmoplastic fibroma[J]. Am Fam Physician, 1989, 40(2):111-112.

[13]Ghanem I. The management of osteoid osteoma: updates and controversies[J]. Curr Opin Pediatr, 2006, 18(1):36-41.

[14]Lee YG, Cho CW. Benign osteoblastoma located in the parietal bone[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2010, 48(2):170-172.

[15]Wester SM, Beabout JW, Unni KK, et al. Langerhans’ cell granulomatosis (histiocytosis X) of bone in adults[J]. Am J Surg Pathol, 1982, 6(5):413-426.

[16]Meyers PA, Schwartz CL, Krailo M, et al. Osteosarcoma: a randomized, prospective trial of the addition of ifosfamide and /or muramyl tripeptide to cisplatin, doxorubicin, and high-dose methotrexate[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(9):2004-2011.

[17]Miser JS, Krailo MD, Tarbell NJ, et al. Treatment of metastatic Ewing’s sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone:evaluation of combination ifosfamide and etoposide--a children’s cancer group and pediatric oncology group study[J].J Clin Oncol, 2004, 22(14):2873-2876.

[18]Kon E, Ronga M, Filardo G, et al. Bone marrow lesions and subchondral bone pathology of the knee[J]. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2016, 24(6):1797-1814.

[19]Sousa S, Clézardin P. Bone-targeted therapies in cancer-induced bone disease[J]. Calcif Tissue Int, 2017.

[20]Kumar K. Spinal tuberculosis, natural history of disease,classifications and principles of management with historical perspective[J]. Eur J Orthop Surg Traumatol, 2016, 26(6):551-558.

[21]Dhillon MS, Nagi ON. Tuberculosis of the foot and ankle[J].Clin Orthop Relat Res, 2002, 398(398):107-113.

[22]Korim M, Patel R, Allen P, et al. Foot andankletuberculosis:case series and literature review[J]. Foot (Edinb), 2014,24(4):176-179.

[23]Berrady MA, Hmouri I, Benabdesslam A, et al. Tuberculosis arthritis of the metatarsal phalangeal: a rare location[J]. Pan Afr Med J, 2014, (17):323-422.

[24]Asaji M, Tobino K, Murakami K, et al. Miliary tuberculosis in a young woman with hemophagocytic syndrome: A case report and literature review[J]. Intern Med, 2017, 56(12):1591-1596.

[25]Triplett D, Stewart E, Mathew S, et al. Delayed diagnosis of tuberculous arthritis of the knee in an air force service member:case report and review of the literature[J]. Mil Med, 2016,181(3):306-309.

[26]Segall L, Covic A. Diagnosis of tuberculosis in dialysis patients:current strategy[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,(5):1114-1122.

[27]Nakazawa Y, Nishino T, Mori A. Tuberculous osteomyelitis in the ulna of a patient undergoing hemodialysis[J]. Intern Med,2013, 52(1):135-139.

[28]Goodin G, Shulkin B, Kaufmann R, et al. PET / CT characterization of non ossifying fibromas and fibrous cortical defects in children[J]. J NUCL Med, 2006, 47(Suppl 1):S86.

[29]Ketata W, Rekik WK, Ayadi H, et al. Extrapulmonary tuberculosis[J]. Rev Pneumol Clin, 2015, 71(2-3):83-92.

[30]Sudprasert W, Piyapromdee U, Lewsirirat S. Neurological recovery determined by c-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and two different posterior decompressive surgical procedures: a retrospective clinical study of patients with spinal tuberculosis[J]. Med Assoc Thai, 2015, 98(10):993-1000.

[31]Norbis L, Alagna R, Tortoli E. Challenges and perspectives in the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014, 12(5):633-647.

[32]De Pontual L, Balu L, Ovetchkine P, et al. Tuberculosis in adolescents: A french retrospective study of 52 cases[J]. Pediatr Infect Dis J, 2006, 25(10):930-932.

[33]Jos B, Adesegun A, Roger T, et al. Pre- and post-chemotherapy alkaline phosphatase levels as prognostic indicators in adults with localised osteosarcoma[J]. European Journal of Cancer,2005, (41):2846-2852.

[34]Andriantsoa M, Hoibian S, Autret A, et al. An elevated serum alkaline phosphatase level in hepatic metastases of grade 1 and 2 gastrointestinal neuroendocrine tumors is unusual and of prognostic value[J]. PLoS One, 2017, 31;12(5):e0177971.

[35]Mikah P, Krabbe LM, Eminaga O, et al. Dynamic changes of alkaline phosphatase are strongly associated with PSA-decline and predict best clinical benefit earlier than PSA-changes under therapy with abiraterone acetate in bone metastatic castration resistant prostate cancer[J]. BMC Cancer, 2016, 16:214-222.

[36]Pujani M, Jairajpuri ZS, Khan S, et al. Coexistence of tuberculosis and malignancy: a mere coincidence or a causal association[J]. Trop Doct, 2017, 47(2):101-104.

[37]Miwa S, Otsuka T. Practical use of imaging technique for management of bone and soft tissue tumors[J]. Orthop Sci,2017, 22(3):391-400.

[38]Singh R, Magu NK, Rohilla RK. Clinicoradiologic Profile of Involvement and Healing in Tuberculosis of the Spine[J]. Ann Med Health Sci Res, 2016, 6(5):311-327.

[39]Saraf SK, Tuli SM. Tuberculosis of hip: A current concept review[J]. Indian J Orthop, 2015, 49(1):1-9.

[40]Chen PY, Qiu LY, Wang YJ, et al. Imaging diagnosis of synovial tuberculosis of sheath of wrist[J]. Zhongguo GuShang, 2010, 23(5):373-375.

[41]Go SW, Lee HY, Lim CH, et al. Atypical disseminated skeletal tuberculosis mimicking metastasis on PET-CT and MRI[J].Intern Med, 2012, 51:2961-2965.

[42]Trecarichi EM, Di Meco E, Mazzotta V, et al. Tuberculous spondylodiscitis: epidemiology, clinical features, treatment, and outcome[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2012, 16(Suppl 2):S58-72.

[43]Lang N, Su MY, Yu HJ, et al. Differentiation of tuberculosis and metastatic cancer in the spine using dynamic contrastenhanced MRI[J]. Eur SpineJ, 2015, 24(8):1729-1737.

[44]Fernandes S, Vieira-Sousa E, Furtado C, et al. A diagnosis of disseminated tuberculosis based on knee arthroscopic guided synovial biopsy in the context of monoarthritis[J]. Acta Reumatol Port, 2016, 41(3):256-259.

[45]Evangelista E, Itti E, Malek Z, et al. Diagnostic value of 99mTc-HMDP bone scan in atypical osseous tuberculosis mimicking multiple secondary metastases[J]. Spine, 2004,29(5):85-87.