枳術(shù)寬中膠囊治療功能性消化不良的系統(tǒng)評價和Meta分析

胡學(xué)軍，楊小靜，劉少南，黃智斌

(1.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是由胃和十二指腸功能紊亂引起的以餐后飽脹、早飽感、上腹脹痛、上腹灼熱感、噯氣、食欲不振、惡心等為主要癥狀，且沒有器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征[1]。羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)將FD分為上腹疼痛綜合征和餐后不適綜合征兩個臨床亞型。FD的發(fā)病率逐年上升，并且復(fù)發(fā)率比較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。世界各地區(qū)消化不良發(fā)病率為7%～63%，平均患病率為25%[2]，其中中國FD的發(fā)病率為18%～45%，占消化科門診的20%～50%[3]。近年來，精神心理因素在FD發(fā)病中越來越受到重視，約87%的患者伴有抑郁、焦慮等狀態(tài)[4]。

西醫(yī)治療FD主要以胃腸動力藥等促進(jìn)消化的藥物、止痛藥為主，患者停藥后癥狀容易反復(fù)。目前臨床上應(yīng)用枳術(shù)寬中膠囊治療FD的研究越來越多，單個臨床試驗顯示臨床療效較好，但尚缺乏系統(tǒng)的研究評價其有效性和安全性。本研究擬采用系統(tǒng)評價的方法對枳術(shù)寬中膠囊治療FD的隨機對照試驗(randomized controlled tests, RCTs)進(jìn)行評價與分析，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：枳術(shù)寬中膠囊治療FD的臨床RCTs，發(fā)表文種無限制。②研究對象：符合《功能性消化不良羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]、《功能性消化不良中醫(yī)診療規(guī)范》[6]等診斷標(biāo)準(zhǔn)的FD患者；伴或不伴隨抑郁癥。③干預(yù)措施：枳術(shù)寬中膠囊，枳術(shù)寬中膠囊+西藥，劑量、療程不限。對照組采用西藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中國新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]制定，次要結(jié)局指標(biāo)包括癥狀積分、焦慮抑郁評分、不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 單純描述性研究，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，未有完整內(nèi)容的會議摘要、通訊稿、述評、綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 2017年1月計算機檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，檢索時間截止至2017年1月。

1.2.2 檢索策略與篩選 試檢索后發(fā)現(xiàn)關(guān)于枳術(shù)寬中膠囊的臨床研究數(shù)量較少，為保證查全率，以“(枳術(shù)寬中膠囊[全文] AND 隨機)”在中文全文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，以“Zhizhu Kuanzhong[Title] AND RCT[Title]”在英文數(shù)據(jù)庫中檢索，閱讀標(biāo)題、摘要后，排除重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻(xiàn)；再進(jìn)一步閱讀全文，排除非RCT、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)管理和資料提取 用醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王(4.7.3.1版)對文獻(xiàn)進(jìn)行管理，自制Excel表提取相關(guān)信息，主要提取篇名、作者、干預(yù)組與對照組的細(xì)節(jié)、納入研究質(zhì)量評價結(jié)果、結(jié)局指標(biāo)以及不良反應(yīng)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 采取Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具，對納入的RCTs進(jìn)行隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個方面進(jìn)行評價。文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價由楊小靜、黃智斌獨立進(jìn)行，不一致處先進(jìn)行討論，若有分歧，由第三者(劉少南)進(jìn)行裁決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料選擇相對危險度(relative risk, RR)，計量資料采用均數(shù)差(mean difference, MD)，效應(yīng)量均提供95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)，各研究之間采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析。若研究之間同質(zhì)性較好(P≥0.1，I2≤50%)，選擇固定效應(yīng)模型；如果研究間異質(zhì)性高，將檢查納入研究的原始數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)提取方法是否正確，若異質(zhì)性來源于療程、劑量，可采用亞組分析或Meta回歸，如果異質(zhì)性仍較高，可采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索鎖定306篇文獻(xiàn)，中文305篇，英文1篇，除去重復(fù)文獻(xiàn)后剩余274篇，閱讀標(biāo)題、摘要后納入51篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除數(shù)據(jù)不全研究2項，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究9項，最終納入21篇文獻(xiàn)，全部來源于中文期刊。發(fā)表于2004-2017年。

2.2 納入研究的基本特征 最終納入21篇枳術(shù)寬中膠囊治療FD的RCTs。1項研究[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)為FD中醫(yī)診治規(guī)范，1項[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)為《胃腸運動與疾病》，其他19項研究診斷標(biāo)準(zhǔn)均為羅馬Ⅲ。納入研究伴有抑郁癥的有4項[13-16]。試驗組為口服枳術(shù)寬中膠囊、枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合西藥，西藥對照組包括莫沙必利、多潘立酮、鹽酸帕羅西汀、圣約翰草提取物(路優(yōu)泰)，其中有1項研究[11]在試驗組和對照組均加心理輔導(dǎo)為基礎(chǔ)治療。療程為2～6周。11項研究提及不良反應(yīng)，試驗組可見輕微腹瀉、胃痛、心悸、嗜睡等，對照組可見腹瀉、口干、頭暈、失眠、便秘等。見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評價工具，從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個方面對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，多數(shù)研究隨機分配及分配隱藏方法不詳，只有5項研究[10,16,20,24,26]提及具體隨機方法，且大部分研究未采用盲法。

2.4 Meta分析

2.4.1 枳術(shù)寬中膠囊單用或聯(lián)用西藥對比西藥治療FD的總有效率的Meta分析 由于試驗組和對照組治療方法不盡相同，因此進(jìn)行亞組分別，結(jié)果見圖1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

圖1 枳術(shù)寬中膠囊單用或聯(lián)用西藥對比西藥治療FD的總有效率的森林圖

(1)枳術(shù)寬中膠囊對比促消化藥物 枳術(shù)寬中膠囊與促消化藥物(多潘立酮、莫沙必利、西沙比利)治療FD比較，納入9個研究[8-16]，枳術(shù)寬中膠囊治療FD優(yōu)于促消化藥物(RR=1.15, 95% CI為1.04～1.26，Z=2.72，P=0.007)。

(2)枳術(shù)寬中膠囊+促消化藥物對比促消化藥物 枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合促消化藥物(胰酶腸溶片、多潘立酮、阿嗪米特、莫沙必利)與單純促消化藥物比較，納入6個研究[16-17,22-24,26]，結(jié)果顯示枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合促消化藥物治療效果較好(RR=1.24，95% CI為1.15～1.34，Z=5.54，P=0.000)。

(3)枳術(shù)寬中膠囊+抗抑郁藥對比抗抑郁藥物 枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合抗抑郁藥物(阿米替林、黛力新、米安色林)與單純抗抑郁藥物比較，納入3個研究[19-21]，結(jié)果顯示枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合抗抑郁藥物治療優(yōu)于單純抗抑郁藥物(RR=1.30, 95% CI為1.19～1.43，Z=5.77，P=0.000)。

(4)枳術(shù)寬中膠囊+抑酸藥對比抑酸藥 枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合抑酸藥(奧美拉唑、蘭索拉唑)與單純抑酸藥比較，納入2個研究[25,27]，結(jié)果顯示枳術(shù)寬中膠囊結(jié)合抑酸藥治療優(yōu)于抑酸藥(RR=1.23, 95% CI為1.08～1.40，Z=3.14，P=0.002)。

2.4.2 枳術(shù)寬中膠囊單用或聯(lián)用西藥對比西藥對FD癥狀積分影響的Meta分析

(1)對癥狀總積分影響的Meta分析 ①枳術(shù)寬中膠囊對比促消化藥物：納入3項研究[8,14,16]。Meta分析結(jié)果顯示，降低癥狀總積分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.63, 95% CI為-4.85～1.59，Z=0.99,P=0.32)。②枳術(shù)寬中膠囊對比促消化藥物結(jié)合抗抑郁藥物：納入2項研究[13,15]。Meta分析結(jié)果顯示，在降低癥狀總積分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.95, 95% CI為-2.00～0.10，Z=1.78，P=0.08)。

(2)對腹脹、胃痛積分影響的Meta分析 共納入3項研究[9,12,16]。枳術(shù)寬中膠囊與促消化藥(多潘立酮、西沙比利)比較，在降低腹脹、胃痛積分方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(腹脹積分：MD=-0.75, 95% CI為-1.20～-0.31，Z=3.30,P=0.001；胃痛積分：MD=-0.60, 95% CI為-0.91～-0.30，Z=3.88，P=0.000)，枳術(shù)寬中膠囊在改善腹脹、胃痛方面優(yōu)于促消化藥物。

(3)對體倦乏力、飲食減少積分影響的Meta分析 共納入2項研究[9,12]。枳術(shù)寬中膠囊與促消化藥物(多潘立酮、西沙比利)比較，在降低體倦乏力、飲食減少積分方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(體倦乏力：MD=-0.16, 95% CI為-0.85～0.52，Z=0.46，P=0.65；飲食減少：MD=-0.20, 95% CI為-0.98～0.59，Z=0.49，P=0.62)。

2.4.3 枳術(shù)寬中膠囊單用或聯(lián)用西藥對比西藥對FD患者焦慮抑郁癥狀影響的Meta分析

(1)對抑郁評分影響的Meta分析 ①枳術(shù)寬中膠囊對比多潘立酮：共納入2項研究[14,16]。Meta分析結(jié)果顯示，在降低抑郁評分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-4.24, 95% CI為-9.69～1.21，Z=1.52，P=0.13)。②枳術(shù)寬中膠囊對比多潘立酮和抗抑郁藥物：共納入2項研究[13,15]。Meta分析結(jié)果顯示，在降低抑郁評分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.35, 95% CI為-0.74～1.45，Z=0.63，P=0.53)。

(2)對焦慮評分影響的Meta分析 枳術(shù)寬中膠囊對比多潘立酮結(jié)合抗抑郁藥物，共納入2項研究[13,15]。Meta分析結(jié)果顯示，在降低焦慮評分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.48, 95% CI為-0.49～1.45，Z=0.98，P=0.33)。

3 討論

枳術(shù)寬中膠囊單用治療FD在總有效率和減輕腹脹、胃痛方面優(yōu)于單用西藥(P<0.05)；枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合西藥治療FD的療效均優(yōu)于單用西藥；在改善焦慮、抑郁癥狀方面，多潘立酮結(jié)合抗抑郁藥物療效優(yōu)于單用枳術(shù)寬中膠囊。目前研究結(jié)果提示，枳術(shù)寬中膠囊是一種安全且有效的臨床干預(yù)藥物，但FD發(fā)病率高，臨床常表現(xiàn)為一種或多種癥狀，因病程日久，部分患者常伴有抑郁癥狀，目前大部分研究僅僅關(guān)注消化不良癥狀，忽略患者心理問題，建議今后研究設(shè)計應(yīng)將焦慮抑郁療效評價作為一種結(jié)局指標(biāo)。 多數(shù)研究隨機分配及分配隱藏方法不詳，只有5項研究[12,18,22,26,28]提及具體隨機方法，且研究中未采用盲法，研究結(jié)果的臨床適用性可能受到潛在偏倚的影響。基于目前的研究現(xiàn)狀，未來的研究應(yīng)在3個方面進(jìn)行改進(jìn)。①隨機方法及分配隱藏：應(yīng)當(dāng)完善研究設(shè)計，對于RCTs，特別是運用恰當(dāng)?shù)碾S機序列的產(chǎn)生方法以及分配隱藏措施。②盲法的實施和評價：為了更好地評價中醫(yī)藥的療法，應(yīng)當(dāng)嘗試設(shè)計中醫(yī)療法的安慰劑，以達(dá)到對受試者或研究者設(shè)盲，同時采用第三方盲法評價。③研究方案的注冊：為了提高試驗的透明度，應(yīng)當(dāng)完善臨床試驗的注冊制度，同時規(guī)范臨床試驗的規(guī)范報道。

本研究提示，枳術(shù)寬中膠囊治療FD可提高臨床總有效率，改善患者的腹脹、胃痛等消化道癥狀，并且相應(yīng)的不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用相對較安全，臨床醫(yī)師在臨床實踐過程中可參考這些證據(jù)進(jìn)行臨床決策。另外，未來的研究尚需在研究設(shè)計、結(jié)果報告的規(guī)范性方面予以改進(jìn)。

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